Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Влияние социально-экономического статуса, клинических факторов и генетического происхождения на заболеваемость туберкулезом легких в северо-восточной части Мексики

The Effects of Socioeconomic Status, Clinical Factors, and Genetic Ancestry on Pulmonary Tuberculosis Disease in Northeastern Mexico
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3984129/

Конкурирующие интересы: авторы заявили, что конкурирующих интересов не существует.

Задуманные и разработанные эксперименты: BNY AR JL KLH. Проводили эксперименты: BNY MH JL KLH. Проанализированы данные: BNY MH JMG JL KLH. Используемые реагенты / материалы / инструменты анализа: JL AR ART JB MB. Написал газету: BNY KLH.

Разнообразные социально-экономические и клинические факторы влияют на восприимчивость к туберкулезному заболеванию (ТБ) в Мексике. Роль генетических факторов, особенно тех, которые отличаются между родительскими группами, которые смешиваются в Мексике, неясна. Целью этого исследования является выявление социально-экономических и клинических предикторов перехода от скрытой туберкулезной инфекции (ЛТБИ) к заболеванию легких туберкулезом в городском населении в северо-восточной части Мексики и изучение того, играет ли генетическая родословная независимую роль в этом переходе. Мы набрали 97 пациентов с туберкулезом легких и 97 человек из LTBI из государственной больницы в Монтеррее, Нуэво-Леон. Социально-экономические и клинические переменные были собраны из интервью и медицинских записей, а генетическая родословная была оценена для подгруппы из 142 участников исследования из 291 917 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP). Мы изучили грубые ассоциации между переменными и статусом заболевания туберкулезом. Значительные предсказатели тестов сырой ассоциации были проанализированы с использованием многопараметрической логистической регрессии. Мы также сравнили генетическую родословную между пациентами LTBI и пациентами с ТБ при 1,314 SNP в 273 генах из биосистемы TB в базе данных NCBI BioSystems. В тестах на сырую ассоциацию были связаны 12 социально-экономических и клинических переменных, связанных с туберкулезом. Многовариантный анализ логистической регрессии показал, что семейное положение, диабет и курение независимо связаны с заболеванием туберкулезом. Генетическая родословная не ассоциировалась с заболеванием ТБ в сыром или многовариантном анализе. Отдельные анализы показали, что у лиц LTBI, набранных из больничного персонала, было значительно более высокое европейское генетическое происхождение, чем лица LTBI, набранные из клиник и залов ожидания. Генетическая родословная различалась между людьми с заболеванием LTBI и туберкулезом у SNP, расположенных в двух генах в биосистеме ТБ. Эти результаты показывают, что Монтеррей может быть структурирован в отношении генетической генезиса и что генетические различия в восприимчивости к ТБ в родительских популяциях могут способствовать изменению восприимчивости к болезням в регионе.

Примерно одна треть населения мира инфицирована туберкулезом [1]. Среди большинства инфицированных людей иммунный ответ эффективно нейтрализует бактерии в легких; эти люди бессимптомны и не заразительны [2]. Примерно 10% инфицированных людей прогрессируют от латентной инфекции туберкулеза (LTBI) до статуса заболевания, и в отсутствие лечения около половины этих людей умирают.

Большинство случаев смерти, связанных с ТБ, приходится на страны с низким уровнем дохода в Африке, Азии и Северной и Южной Америке [1]. Уровень заболеваемости и смертности от туберкулеза сравнительно ниже в Западной Европе и у людей западноевропейской родословной в Северной и Южной Америке и других регионах. Например, белые люди испытывают более низкие показатели заболеваемости туберкулезом, чем другие национальные, расовые и этнические группы. Это несоответствие во многом объясняется социально-экономическими факторами, связанными с местом рождения, доходами, образованием и доступом к медицинской помощи [3] — [7]. Связанные с этим факторы, которые предрасполагают людей к воздействию ТБ и риск развития заболевания, включают скученность, плохое питание и сопутствующие заболевания [8] — [10]. Генетические факторы также связаны с восприимчивостью к туберкулезу во всем мире [11] — [15], хотя роль региональных различий в генетической восприимчивости менее ясна [16] — [18]. Целью этого исследования является выявление социально-экономических и клинических предикторов перехода от ЛТБИ к заболеванию легких туберкулезом в городских условиях Монтеррея в северо-восточной Мексике и изучение того, играет ли генетическая родословная независимую роль в этом переходе.

Монтеррейский столичный район (ММА) является городским и промышленным центром Нуэво-Леона. Уровень заболеваемости туберкулезом в ММА выше, чем в других регионах Северной Америки и даже в других регионах Мексики [19]. Текущая частота 16 новых случаев ТБ на 100 000 [19], [20] контрастирует со скоростью 3,4 случая в Соединенных Штатах [21] и 5,8 у выходцев из США [21]. Несмотря на то, что ММА является одним из самых богатых районов Мексики, штат Нуэво-Леон занимает девятое место в стране по заболеваемости туберкулезом (из 31 штата плюс федеральный округ) и шестой по величине среди смертей от туберкулеза [19]. Темпы лекарственно-устойчивого туберкулеза также чрезмерны по сравнению с другими мексиканскими государствами [22]. Кроме того, ММА является быстро растущим городским центром с существенным изменением социально-экономических и клинических факторов, влияющих на здоровье.

Предыдущие исследования подтвердили различия в генетическом происхождении африканских, европейских и коренных американцев в ММА [23] — [26]. Этот вариант является результатом смешения между преимущественно испанскими мужчинами и женщинами из числа коренных американцев, начиная с 1519 года, и с африканцами, начиная с начала 16 века [26], [27]. Недавний метаанализ выявил вариабельность ассоциаций между аллелями риска и заболеваемостью туберкулезом среди этих региональных «родительских» групп [16], предполагая, что генетическая родословная потенциально может быть информативной относительно восприимчивости к ТБ в ММА и других смешанных популяциях в Северной и Южной Америке.

Для достижения наших исследовательских целей мы собрали подробные социально-экономические, клинические и генетические данные из 194 жителей ММА с легочным заболеванием туберкулеза и ЛТБИ. Данные включали в себя специфические для региона показатели социально-экономического статуса для отдельных лиц и домашних хозяйств, клинические данные, касающиеся здоровья и образа жизни, а также генетическую родословную, оцениваемую по 291 917 SNP. Мы использовали тесты на сырую ассоциацию и многовариантный анализ логистической регрессии для изучения ассоциаций между этими данными и статусом заболевания туберкулезом, и мы изучили различия в генетической предрасположенности между людьми с заболеванием туберкулеза и ЛТБИ на SNP, расположенные в 273 генах, перечисленных в биосистеме TB в NCBI BioSystems база данных. Насколько нам известно, никакие предыдущие исследования не изучали связь между генетическим происхождением и туберкулезным заболеванием у испаноязычного населения в Северной и Южной Америке, в то время как учитывались социально-экономические и клинические факторы, специфичные для региона. Наши результаты имеют широкие последствия для изучения коррелятов многофакторной болезни в смешанных группах в городских центрах по всей Америке.

Мы приняли на работу взрослых пациентов с легочной болезнью туберкулеза (n = 97) и LTBI (n = 97) из больницы Университета Аутонома де Нуэво Леон (UANL) Хосе Э. Гонсалес в период с января 2010 года по февраль 2011 года. Общественная больница находится в Монтеррее, где является муниципалитетом среднего и низкого социально-экономического статуса в ММА [28]. Политика открытых дверей для лечения пациентов, не зависящих от статуса страхования или дохода, привлекает жителей из всех муниципалитетов ММА. Больница лечит примерно четверть всех новых случаев ТБ в ММА каждый год [29].

Статус заболевания туберкулезом подтвержден положительной культурой. Статус LTBI определялся положительным тестом на кожную ткань с уплотнением 10 мм и более [30]. Среди участников LTBI 40 были набраны из больничных клиник и залов ожидания, а 57 были набраны из больничного персонала (см. Таблицу 1). Лица, принимающие участие в клинике, лица LTBI посещали больницу по другим медицинским причинам или были членами семьи пациентов в других клиниках. Сотрудники больницы LTBI включали врачей, медсестер, секретарей, студентов-медиков, исследователей, лаборантов и кастодианов. У лиц LTBI не было истории обращения к болезни. Ни один из 194 участников не был биологически связан.

Это исследование было одобрено Университетом Нью-Мексико (UNM) и UANL Институциональными обзорными советами (Комитет по обзору человеческих исследований UNM № 09-318, Комитет по этике UANL № IN09-001). Участники дали информированное письменное согласие.

Социально-экономические и клинические данные были собраны во время личных бесед в частных условиях в больнице UANL. Вопросы собеседования были составлены из установленных мексиканских национальных и латиноамериканских обследований [31], [32] и оценок риска ТБ, используемых больницей UANL [33], [34]. Переменные включали 15 показателей социально-экономического статуса, 30 клинических переменных, связанных со здоровьем и образом жизни, три показателя этнической принадлежности коренных народов и несколько демографических мер. Меры по этническому признаку основывались на самоотчете и включали потенциал коренных народов. Уровень знаний коренных народов редко измеряется в исследованиях болезней; он потенциально отражает недавние и прямые связи с коренными американскими сообществами, которые не могут быть захвачены самоотчетной этнической принадлежностью.

Социально-экономические переменные включали в себя специфические для региона меры, основанные на домохозяйствах, из 10-позиционного обследования, разработанного Мексиканской ассоциацией маркетинговых исследований и агентств общественного мнения (AMAI) [31]. Опрос показал, что компьютер и цветные телевизионные принадлежности, тип пола, количество комнат, действующий душ, эксклюзивная ванная комната, количество огней, тип печи, количество автомобилей и образование самого высокого дохода в семье. Опрос присваивает очки каждому элементу; пункты были суммированы, чтобы создать общую меру социально-экономического статуса. Мы также создали трехзначную порядковую переменную (низкую, среднюю и высокую) из итоговой суммы и номинальные версии (низкий или высокий) каждого элемента AMAI-обследования. Клинические данные были собраны из интервью и обзоров медицинских записей; они включали меры потребления табака, потребления алкоголя, злоупотребления психоактивными веществами, сопутствующих заболеваний и статуса вакцинации БЦЖ. Лица с внелегочным туберкулезом и ВИЧ были исключены из исследования.

Мы провели тесты на сырую ассоциацию между каждой переменной и статусом заболевания туберкулезом для оценки неурегулированных эффектов социально-экономических факторов, клинических мер и генетической генезиса [18], [35]. Сочетания сырой нефти были оценены хи-квадратом Пирсона и точными тестами Фишера для категориальных переменных, а непрерывные переменные были преобразованы в Z-оценки и оценены с помощью t-тестов. Мы также использовали логистическую регрессию для изучения сырых ассоциаций; мы сообщаем о коэффициентах шансов (OR) с 95% доверительными интервалами (CI) в качестве мер ассоциации. Индекс массы тела (ИМТ) и масса тела были исключены из анализа, потому что потеря веса является хорошо известным симптомом заболевания ТБ.

Перед проведением этих тестов на сырую ассоциацию мы исследовали распределение социальных факторов, клинических мер и генетической генерации в образце LTBI. Это исследование показало, что для многих из этих мер лица LTBI, набранные из клиник больницы, и залы ожидания значительно отличались от тех, которые были набраны из больничного персонала (таблица S2). Эта неоднородность объясняется, в частности, тем, что сотрудники больницы включали более высокооплачиваемых врачей и медсестер. Основываясь на этих анализах, мы определили, что лица LTBI, набранные из клиник, и залы ожидания были более репрезентативными для населения, которое было восприимчиво к развитию заболевания ТБ.

Поэтому мы ограничили многовариантный логистический регрессионный анализ пациентам с заболеваниями туберкулеза и пациентам, принимающим участие в клинических исследованиях LTBI. Мы использовали отсечение значимости ≤0.1 из тестов на сырую ассоциацию для переменного входа в многопараметрическую регрессию, как рекомендовано при исследовании большого количества факторов риска [35] — [37]. До построения многопараметрической модели мы оценивали мультиколлинеарность среди социально-экономических и клинических переменных с использованием коэффициента инфляции дисперсии 2,5. Болезнь ТБ была зависимой переменной в многопараметрических анализах, и мы использовали методы прямой селекции и обратной элиминации. Мы сообщаем OR и их 95% ДИ для каждой статистически значимой переменной. Статистический анализ проводился в SAS 9.2 и PASW Statistics 18.0.

Генетические данные состояли из 291 917 SNP [38], которые были проанализированы из образцов для полоскания рта. ДНК экстрагировали с использованием модифицированного протокола экстракции Puregene. Экстракты были генотипированы в ДНК-секвенирующем ядре Университета Мичигана в наборе BeadChip для анализа ДНК DNACyotoSNP-12. Чип содержал подмножество в 2,2 млн. SNP, распространенных в Йорубане, Юта-Мормоне, китайцах и японцах в Международном проекте HapMap [39]. Все ставки вызовов SNP превышают 99%. SNP были генотипированы в подгруппе из 142 особей, из которых 83 имели заболевание ТБ, а 59 — LTBI (таблица 1). Подмножество болезней туберкулеза исключало больных туберкулезом, для которых мы не смогли собрать ДНК, потому что плохое состояние здоровья мешало им успешно завершить протокол сбора полоскания рта. Генотипированное подмножество LTBI состояло из 35 человек, набранных из клиник и приемных в больницу, и 24 человека, набранных из больничного персонала. SNP были также проанализированы у 40 африканцев, 54 европейцев и 45 коренных американцев из группы CEMH-Human Genome Diversity Panel [40]; три группы служили родительским населением в генетических исследованиях предков. Три родительские группы состояли из лиц из следующих групп населения: европейцев: французского, адыгейского, оркадского, русского, сардинского и тосканского; Коренные американцы: мексиканская пима, майя, колумбийка, Каритиана и Суруи; Африканцы: Йоруба, Манденка, Банту и Сан.

Мы провели тесты Харди-Вайнберга и различные тесты контроля качества для каждого SNP в Plink [41]. Для каждого человека были рассчитаны пропорции генетических родословных коренных американцев, европейских и африканских стран, используя быстрый, основанный на модели подход Александра и его коллег [42]. Мы также оценивали генетическую родословную у каждого SNP у каждого пациента с LTBI-индивидуумом и туберкулезом, используя пакет LAMP [43]. Анализ проводился отдельно для каждой хромосомы. Мы использовали настройки LAMP по умолчанию для 1E-8 для скорости рекомбинации и 0,2 для смещения соседних окон. В разных сериях мы устанавливаем время смешения между 5-20 поколениями. Результаты были фактически одинаковыми для всех времен; мы сообщаем о результатах в течение 17 поколений, что примерно соответствует средней точке между первоначальным прибытием испанцев и африканцев.

Доля SNP (n = 1,314) была расположена в 273 генах, перечисленных в базе данных NCBI BioSystems [44]. База данных сопоставляет информацию из других источников NCBI о генах и белках, связанных с болезнью и другими биологическими системами. В базе данных для ТБ содержалось все 138 генов-кандидатов на туберкулез, перечисленных в базе данных генетической ассоциации [45], архив результатов исследований генетических ассоциаций многофакторных заболеваний. Мы использовали базу данных генетической ассоциации и dbSNP [46] для выявления дополнительных потенциальных генов-кандидатов в областях с большой разницей в генетическом происхождении между больными туберкулезом и индивидуумами LTBI. Мы также исследовали SNP, расположенные в гене FcGR1B; он был недавно идентифицирован в исследованиях экспрессии как потенциально важный ген восприимчивости ТБ [47]. Мы объединили результаты для отдельных хромосом в единый график, показывающий среднюю разницу в генетической родословной у каждого SNP у людей с заболеванием туберкулеза по сравнению с LTBI. Мы считали, что SNP потенциально информативен в отношении статуса туберкулезной болезни, если разница в генетическом происхождении между больными туберкулезом и индивидуумами LTBI в SNP составляет три стандартных отклонения выше или ниже средней разницы в генетической генерации по всем SNP.

В тестах на сырую ассоциацию больных туберкулезом и LTBI, набранных из клиник и залов ожидания, 12 переменных были связаны с статусом заболевания туберкулезом при критическом значении ≤0.1 (таблица S1). Для социально-экономических переменных заболеваемость туберкулезом ассоциировалась с низким уровнем образования, историей непрофессиональной занятости или безработицы и более низкими мерами для трех отдельных предметов обследования AMAI. Для клинических переменных статус заболевания туберкулезом был положительно связан с злоупотреблением наркотиками и алкоголем, курением, диабетом и историей лишения свободы. Семейное положение также было прогностическим; лица с заболеванием туберкулеза были менее часто женаты или в гражданском союзе, чем лица LTBI. Примечательно, что самосознание коренного происхождения, способность коренных народов и генетическое происхождение не были связаны с заболеванием туберкулеза. Из 97 человек с заболеванием ТБ 13 (13,4%) жили за пределами ММА во время исследования; место жительства, однако, не являлось значимым предиктором статуса ТБ.

Результаты многопараметрического логистического регрессионного анализа больных туберкулезной болезнью и лиц, принимающих участие в клинических исследованиях LTBI, приведены в таблице 2 (N = 137). Конечная многопараметрическая модель показала, что семейное положение, диабет и курение независимо связаны с статусом ТБ (p≤0,1). Вероятность вступления в брак или гражданский союз была ниже среди пациентов с туберкулезом по сравнению с пациентами, находящимися в клинике, пациентами LTBI (ОР 0,31, 95% ДИ 0,14, 0,72), а вероятность наличия диабета (OR 2,94, 95% ДИ 1,05 , 8.24), а курение (ОР 1,65, 95% ДИ 0,91, 2,97) было выше среди больных туберкулезом.

* Женат, гражданский союз (ссылка) против одиночного, разлученного, разведенного, овдовевшего.

** Диабет (ссылка) против неизвестного диабета.

*** Расчет суммарного года: (#cigarettes в день * лет курения) / 20.

Как отмечалось в разделе «Методы», мы обнаружили, что лица LTBI, набранные из клиник, и залы ожидания значительно отличались от LTBI, набранных из больничного персонала по многим социально-экономическим и клиническим переменным. Эти различия представлены в таблице S2. В клинике, где находились пациенты LTBI, были, например, последовательно более низкий социально-экономический статус и более высокий уровень заболеваемости и злоупотребления психоактивными веществами, чем лица LTBI, набираемые из персонала больницы. Они также имели значительно более высокое европейское генетическое происхождение и значительно более низкое генетическое происхождение коренных американцев (таблица S2).

Оценки генетических предков представлены на рисунке 1 и перечислены в таблице 3. В верхней левой панели на рисунке 1 показаны оценки для полной выборки; эти оценки попадают в ранее отмеченные диапазоны в ММА и северо-восточной Мексике Мартинесом-Фирро и его коллегами [48], хотя Серда-Флорес и его коллеги сообщили о более высоких европейских и более низких значениях родословных коренных американцев [23], [24]. Стандартные ошибки наших оценок для каждого человека были низкими (в среднем = 0,7%), но была существенная гетерогенность в генетической родословной у отдельных лиц. Средняя генетическая родословная индейцев в образце LTBI в клинике составила 56,1% (sd = 14,0%), средняя европейская родословная составила 39,6% (sd = 13,7%), а средняя африканская родословная составляла 4,2% (sd = 2,4 %). Соответствующие значения для людей с заболеванием туберкулеза составили 58,7% (с.д. = 13,2%), 37,0% (с.д. = 12,1%) и 4,3% (с.д. = 2,0%) (таблица 3).

На полосе штрихов показано генетическое происхождение для каждого индивидуума, отнесенного от генетического происхождения коренных народов от самого низкого до самого высокого. Родная американская генетическая родословная составляла от 15,7% до 98,5%, со средним значением 55,6%. Европейское генетическое происхождение варьировалось от 1,5% до 82,1%, а среднее — 40,2%. Африканская генетическая родословная колебалась от 0,0% до 11,1%, при среднем 4,2%.

Остальные панели на рисунке 1 показывают, что для всей выборки (обозначенной как «Все») для людей с заболеванием туберкулеза и для двух образцов LTBI представлены генетические предковые семейства коренных американцев, европейских и африканских стран. Сюжеты выделяют статистически значимые различия в происхождении коренных американцев и европейских генетических предков для двух образцов LTBI. Эти различия также описаны в таблице 3 (столбцы 3 и 4) и таблице S2. Родовое американское генетическое происхождение было значительно выше в образце LTBI, где ожидалось посещение клиники, а европейская генетическая родословная была значительно ниже. В целом, эти результаты показывают, что ММА может быть структурирована в отношении социально-экономического статуса и генетической генерации и что эта структура может иметь связанные со здоровьем последствия.

Эти анализы были ограничены 83 пациентами с туберкулезной болезнью и 35 пациентами, обслуживающими клинику LTBI. Родные американские генетические предки колебались от 52,5% до 56,5% на аутосомах. Он был относительно высоким на Х-хромосоме при 61,0%, что соответствует истории направленного спаривания между испанскими самцами и самками коренных американцев. Родные американские генетические родословные были выше у больных туберкулезом, чем у пациентов с LTBI на всех хромосомах, и был соответствующий дефицит европейской генетической генерации.

На рисунке 2 показаны результаты анализа генетической генерации, характерной для локуса. В нем представлены различия в генетическом происхождении коренных американцев, Европы и Африки между больными туберкулезом и индивидуумами LTBI для каждого SNP по сравнению с физическим положением на хромосоме, начиная с нулевой позиции на хромосоме 1 и заканчивая в конце хромосомы 23. По сравнению с индивидуумами LTBI , у людей с заболеванием туберкулеза в среднем на 4,65% больше происходило генетическое происхождение коренных американцев (P = 2E-16, тест подписи с Wilcoxon) и на 4,64% ниже европейского генетического происхождения (P = 2E-16). Африканская генетическая генерация существенно не различалась между двумя группами (в среднем = -9E-5).

У-оси на трех графиках показывают различия в генетическом происхождении коренных американцев, европейцев и африканцев между людьми с заболеванием туберкулезом и ЛТБИ на каждом SNP. Ось x показывает физическое положение каждого SNP с хромосомами, нанесенными в порядке, начиная с хромосомы 1. Пунктирные линии указывают на три стандартных отклонения от средней разницы в генетической родословной.

Звездочки отмечают 1,314 SNP, расположенных в 273 генах в биологии NCBI TB и двух SNP в гене FcGR1B. В целом, только два гена выявили различия в генетической предрасположенности между больными туберкулезом и лицами LTBI на трех стандартном уровне отклонения. Четыре SNP в гене IL-12B (Chr 5) имели, в среднем, 3,53 стандартных отклонения, более низкое генетическое происхождение коренных американцев у больных туберкулезом, чем у пациентов с LTBI, и 3,09 стандартных отклонений от европейской генетической генерации. Два SNP в гене ATP6AP1 (Chr 23) имели в среднем 3,59 стандартных отклонения от более низкого европейского генетического происхождения у больных туберкулезом. SNP в окружающих регионах каждого гена также выявили существенные различия в генетическом происхождении между больными туберкулезом и личиками LTBI.

Двадцать дополнительных генов в биосистеме ТБ показали различия в генетической генерации на уровне двух стандартных отклонений. Хотя это число ничем не примечательно, учитывая тот факт, что мы исследовали 273 гена, многие из SNP были расположены в или вблизи областей особо острых переходов в генетической генерации, и они были связаны с SNP, которые также показали этот резкий переход. Гены включают IL-1B и IL-1RN (Chr 2), RAB5A (Chr 3), NOS3 (Chr 7), NAT2 (Chr 8), CARD9 (Chr 9) и NOS2A (Chr 17).

Несколько других генов, которые были замешаны в нарушениях иммунной системы (кроме ТБ), были расположены в регионах с большими различиями и резкими переходами в генетической родословной между больными туберкулезом и лицами LTBI. Эти гены включают CNTN2 (Chr 1), CBLB (Chr 3), PRKG1 (Chr 10), ATXN2 (Chr 12), SH2B3 (Chr 12) и G6PD (Chr 23). Предыдущие исследования [49], [50] связывают полиморфизмы в двух из этих генов с диабетом типа 1 (CBLB и SH2B3).

Каждый из статистически значимых социально-экономических и клинических факторов из наших тестов на сырую ассоциацию был идентифицирован в других исследованиях как важные детерминанты перехода от LTBI к туберкулезному заболеванию [3], [4], [6], [7], [9] , [51] — [54]. Большинство социально-экономических переменных взаимосвязаны, и трудно отделить их независимое влияние на восприимчивость к заболеваемости туберкулезом, но они отражают условия жизни, доступ к медицинской помощи и связанные со здоровьем факторы образа жизни [8], [9], [52] ,

В многопараметрических аналитических регрессионных анализах, в которых сравнивались пациенты с туберкулезом с пациентами, находящимися в клинике ЛТБИ, мы обнаружили, что семейное положение, диабет и курение были независимо прогнозами статуса ТБ (таблица 2). Курение является широко известным фактором риска развития туберкулезной болезни [55]. Курение ухудшает иммунные функции, связанные с защитой клеток от ТБ, особенно в легких [56]. Будучи в браке или в пожизненном партнерстве, все чаще признается защитным фактором против туберкулеза [10], [57]. Хорвиц (Horwitz, 1971) обнаружил, что в браке смягчается тяжесть и смертность от туберкулеза, возможно, из-за супружеского влияния на завершение лечения [58], [59] и положительного влияния «сплоченных браков» на физическое и психическое здоровье [60]. И наоборот, возможно, что люди с хроническими заболеваниями, такими как туберкулез, могут быть менее склонны находиться в пожизненном партнерстве из-за напряжения, которое болезнь создает на отношениях [60]. В недавнем обзоре литературы Medline было установлено, что диабет увеличивает риск или вероятность туберкулеза между 1,5 и 7,8 раза [61]. Исследование, проведенное в Южной Мексике, показало, что диабет может сочетаться с коинфекцией ВИЧ с точки зрения сопутствующей заболеваемости туберкулезом в стране [62]. Хотя диабет может предрасполагать людей к ТБ с нарушенной иммунной функцией, ТБ также может предрасполагать людей к диабету через нарушение толерантности к глюкозе [63].

Важным нахождением этого исследования являются различия в генетическом происхождении и социально-экономическом статусе для двух групп LTBI. Этот результат может служить доказательством сопоставительного спаривания генетическим происхождением или социально-экономическим статусом в ММА. Европейское происхождение также соотносится с социально-экономическим статусом в других крупных городских центрах в Мексике [64], [65]. Предыдущее исследование выбора супругов в латиноамериканских популяциях в Мехико и районе залива Сан-Франциско показало сильные корреляции для ассортативного спаривания европейскими родословными и коренными американскими родословными [66]. Эти результаты свидетельствуют о том, что исследования социальных и генетических причин заболеваний в популяции смешанного населения в Северной и Южной Америке должны учитывать структуру населения.

Генетическая родословная не предсказывала переход от болезни LTBI к туберкулезу. Эти результаты показывают одно или несколько из следующих: 1) генетических различий в вызывающих ТБ аллелях не существует между популяциями предков, которые сформировали население Монтеррея, 2) любые генетические различия, которые действительно существуют, вносят пропорциональный вклад в вариабельность заболевания ТБ по сравнению с социально-экономические и клинические факторы, 3) генетическая генерация генома не позволяет фиксировать специфические для локуса генетические различия, существующие между родительскими группами, или 4) сила была слишком низкой для выявления существующих ассоциаций.

Что касается первых двух возможностей, независимо от наших находок, имеются противоречивые доказательства существования макрогеографических различий в частотах аллелей TB-восприимчивости. Предыдущие исследования выявили ассоциации между несколькими полиморфизмами в гене SLC11A1 и риском ТБ среди разных регионов [67] — [71]. В одном из последних метаанализов были выявлены статистически значимые ассоциации между четырьмя вариантами SLC11A1 и туберкулезом у азиатов и африканцев, но не для европейцев [16]. Напротив, второй метаанализ в 2011 году не обнаружил гетерогенности среди африканских и европейских групп для риска развития туберкулезных заболеваний [17]. Даже если аллели SLC11A1 способствуют региональным различиям, их общий размер эффекта мал; среднее отношение шансов по всем регионам для четырех вариантов SLCA11A1, например, составляло всего 1,29 (диапазон 1,04-1,59) [17]. Аналогично низкие размеры эффекта сообщаются в метаанализах для вариантов других генов-кандидатов, связанных с ТБ, таких как SP110
[72], P2X7
[73], TIRAP S180L [74] и ген рецептора витамина D [13]. Показатели ассоциации часто значительно выше для социально-экономических предикторов туберкулеза. Например, в сельской Мексике водители риска ТБ включают долгосрочное загрязнение воздуха в помещениях в домах, в которых используются печи для приготовления биомассы (OR 3.3), и домохозяйства с одной комнатой (OR 15.4) [75]. Исследования в области контроля над случаями в других странах сообщают о значительных коэффициентах шансов до 15 для социальных факторов, таких как этническая принадлежность [18] и образования [57]. Насилие от злоупотребления психоактивными веществами также играет важную роль, и недавний метаанализ Рема и его коллег [76] пришел к выводу, что 10% всех случаев ТБ в мире можно отнести к алкоголю.

Несмотря на то, что генетическое происхождение на индивидуальном уровне не было прогнозом статуса туберкулеза в этом исследовании, генетическая родословная резко отличалась между пациентами с ТБ и личинками LTBI у SNP в генах IL-12B и ATP6AP1, а также у SNP в окружающих регионах обоих генов. Ген IL-12B кодирует субъединицу, обычную для IL-12 и IL-23 интерлейкина, которые защищают от инфекционных заболеваний и рака [77]. Варианты гена были связаны с ТБ, диабетом 1 типа, астмой у детей и малярией [78] — [82]. ATP6AP1 находится в биосистеме туберкулезной болезни, но роль полиморфизмов этого гена в патогенезе туберкулеза еще не определена.

Есть несколько важных ограничений для этого исследования. Во-первых, размеры наших образцов были относительно небольшими. В результате нам не хватало возможности идентифицировать переменные с относительно небольшими размерами эффекта и разобраться в сложном взаимодействии между социально-экономическими и клиническими переменными. Несмотря на эти ограничения, у нас было достаточно возможностей для выявления умеренных ассоциаций между статусом туберкулеза и генетической родословной (в диапазоне 1-3%), но меньшие различия в генетическом происхождении могут по-прежнему быть независимо прогнозом статуса ТБ в ММА. Во-вторых, наш образец исследования представлял городское население, имеющее доступ к государственной больнице в развивающейся стране, поэтому выводы не могут быть обобщены для сельского населения, тех, кто ищет частное здравоохранение, или тех, которые находятся в развитых странах. В этом отношении, хотя мы пытались изучить социально-экономические факторы, специфичные для региона, с использованием обследования AMAI, эти усилия не смогли охватить несколько факторов, которые могут повлиять на риск заболевания туберкулезом в Монтеррее и других городских центрах в развивающихся странах. Будущая работа принесла бы пользу, например, от измерения специфических для сообщества показателей неравенства в доходах [9] и неравенства в сфере здравоохранения [54]. В-третьих, ограничивая наши специфические для локуса анализы гениальными регионами, мы, возможно, пропустили потенциальные SNP с TB-рисками в межгенных регионах, что потенциально объясняет вариабельность риска ТБ [12].

Результаты теста на сырую нефть между пациентами с туберкулезной болезнью и пациентами, находящимися в клинике, LTBI (N = 137).

(DOCX)

Щелкните здесь для получения дополнительных данных.

Результаты теста на участие в исследовании сырой нефти между клиниками и пациентами LTBI и больничным персоналом Лица LTBI (N = 97).

(DOCX)

Щелкните здесь для получения дополнительных данных.

Это исследование помогло провести консультации с доктором Алексисом Хэнлом, социальным эпидемиологом и доктором Бетти Скиппер, биостатистиком, в Университете Нью-Мексико. Мы также благодарны сотрудникам клиники UANL TB.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *