Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Сведение к минимуму смертей от болезней, связанных с грибками, позволит достичь цели ЮНЭЙДС по сокращению ежегодных смертей от СПИДа ниже 500 000 к 2020 году

Minimizing fungal disease deaths will allow the UNAIDS target of reducing annual AIDS deaths below 500 000 by 2020 to be realized
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5095544/

Один из вкладов 18 в дискуссионный вопрос «Решение возникающих грибковых угроз здоровью животных, продовольственной безопасности и устойчивости экосистем».

Электронный дополнительный материал можно найти в Интернете по адресу: http://dx.doi.org/10.6084/m9.figshare.c.3493059.

Смертность от СПИДа (1 500 000 в 2013 году) снижалась медленнее, чем предполагалось, с улучшенным доступом к антиретровирусной терапии. Оппортунистические инфекции составляют большинство смертей, связанных со СПИДом, со средним возрастом смерти в середине 30-х годов. Около 360 000 (24%) смертей от СПИДа относятся к туберкулезу. Смертность от грибковых инфекций при СПИДе оценивалась ежегодно более чем в 700 000 случаев смерти (47%). Для этих заболеваний доступны быстрые диагностические инструменты и противогрибковые средства, которые, вероятно, окажут значительное влияние на снижение смертности. Сценарии снижения смертности, которых можно избежать, были построены на основе опубликованных результатов реального воздействия диагностики и общих противогрибковых препаратов на период до 2020 года. Ежегодные смертельные случаи могут падать на криптококковые заболевания на 70 000 человек, пневмония пневмоцистной на 162 500, диссеминированный гистоплазмоз на 48 000 и хронический легочный аспергиллез на 33 500, с охватом 60% диагностики и противогрибковыми средствами; в общей сложности> 1 000 000 жизней, спасенных за 5 лет. Если учесть, что с развертыванием кампании 90-90-90 и ее последствиями, смертность от СПИДа может снизиться до 426 000 в год к 2020 году, при этом возможны дальнейшие сокращения с увеличением охвата. Действия и меры должны приниматься донорами, национальными и международными учреждениями общественного здравоохранения, НПО и правительствами для достижения цели ЮНЭЙДС по снижению смертности путем расширения возможностей выявления и лечения грибковых заболеваний при СПИДе.

Эта статья является частью тематической проблемы «Борьба с возникающими грибковыми угрозами здоровью животных, продовольственной безопасности и устойчивости экосистем».

Слишком много людей умирают от СПИДа, большинство из них — взрослые в расцвете сил. Большинство этих смертей связано с оппортунистическими инфекциями. В качестве примера, во всем мире, ВИЧ-инфекция уступает только дорожно-транспортным происшествиям как причина смерти у подростков [1]. Умирание от СПИДа значительно сокращает семейный доход, увеличивая бедность и неравенство, а также общие макроэкономические показатели стран с высоким бременем — в Ботсване, Южной Африке и Нигерии, недавно изучаемых примерами [2-4].

В 2010 году ЮНЭЙДС выпустила желательную цель для нулевой смертности от СПИДа к 2015 году [5]. Тем не менее все еще 1 500 000 человек умерло от СПИДа в 2013 году [6], что сократило лишь 15% от 1 760 000 жизней, потерянных в 2010 году. Удержание в уходе является основным фактором [7], но поздняя презентация с подавляющей инфекцией — это еще одна. Основные усилия по диагностике и лечению коинфекции ВИЧ и туберкулеза (ТБ) оказали большое влияние, но, по оценкам, приблизительно 360 000 человек умерли от этого в 2013 году [8] -24% от общей суммы в 1 500 000 человек, которые умерли от СПИД. Усилия по лечению коинфекции против гепатита и ВИЧ ускоряются, но очень мало ВИЧ-инфицированных умирают от этих двойных инфекций, хотя считается, что 500 000 умирают от осложнений гепатита С во всем мире [9].

Основной упор на усилия по сокращению смертности от грибковых заболеваний, осложняющих ВИЧ-инфекцию, может снизить смертность от СПИДа более чем на 30%. Основными грибковыми причинами смерти при СПИДе являются криптококковый менингит, пневмоцистная пневмония (PCP), диссеминированный гистоплазмоз (DH) и, вероятно, аспергиллез (хронический и инвазивный). Диагностические инструменты и методы лечения для этих организаций доступны, но либо недоступны, либо не используются во многих странах с высокой нагрузкой, примером чего является Нигерия [10].

Для оценки относительного воздействия борьбы с грибковыми заболеваниями для снижения смертности была предпринята прямая, линейная прогнозирование сценариев с 2016 по 2020 год. Таким образом, текущая медленная нисходящая траектория смертности от СПИДа сравнивалась с дополнительными, постепенно увеличивающимися усилиями по диагностике и лечению криптококковой инфекции, ПХФ, DH и хронического легочного аспергиллеза (ЦПУ) после ТБ, а также преимуществам повышенной антиретровирусной терапии (АРТ ) в соответствии с программной программой 90-90-90. Чтобы гарантировать, что представленные цифры являются консервативными, предполагается, что сохранение АРТ на терапии является превосходным, а сопротивление минимальным, тогда как более 20% пациентов не соответствуют этим предположениям в страны с низким и средним уровнем дохода (LMIC) [7-11] (см. сноску 1).

В качестве исходных данных использовались недавние глобальные оценки ВИЧ-инфицированных пациентов [1], ежегодные смерти от СПИДа [1] и ТБ [8]. Оценки годовой заболеваемости криптококковой болезнью, ПХФ, DH и CPA были получены, как объяснялось в каждом разделе, с использованием существующих данных о показателях заболеваемости. Текущие данные о выживании этих инфекций, если их диагностировать и лечить, использовали для оценки смертности для каждой инфекции. Предполагалось, что у пациентов есть только одна из этих инфекций при представлении и что у каждого пациента только один эпизод в их жизни. Исходные предпосылки суммированы в таблице 1. Количество больных туберкулезом, зарегистрированных с или без ВИЧ-инфекции в 2013 году, и смертность от туберкулеза с положительным мазком и туберкулезом с мазью, показаны в таблице 2 [8].
Таблица 1. Стимулы смертей от СПИДа и крупных коинфекций с туберкулезом и грибковыми заболеваниями в 2015 году через 12 месяцев после постановки диагноза инфекции в качестве основы для оценок. Предполагается, что все необработанные пациенты умирают от этих инфекций, если не лечить. АРТ, антиретровирусная терапия; Туберкулез, туберкулез; PCP, пневмоцистная пневмония; CPA, хронический легочный аспергиллез.

Оценка доли случаев туберкулеза легких во всем мире, которые являются негативными к мазкам у ВИЧ-инфицированных пациентов, по данным 2013 года (WHO 2014 TB report [8]). n.a., не доступно.

Сценарии для каждого грибкового заболевания были построены для оценки ожидаемых смертей с 2016 по 2020 год с использованием линейных ежегодных предположений как о улучшенном доступе к ключевым диагностическим тестам, так и противогрибковой терапии. Эти сценарии также предполагают, что диагностические тесты применяются надлежащим образом и что противогрибковая терапия вводится своевременно, в соответствии с действующими руководящими принципами. Эти количественные улучшения в области ухода являются желательными и произвольными, и ни один из них не превышает 90%; все изложены в тексте и представлены в электронном дополнительном материале, таблица S1. Числа в тексте округлены до ближайших 100 для удобства чтения. Анализ чувствительности в тексте не приводится для упрощения сообщений, но электронная таблица, представленная в электронном дополнительном материале (таблица S1), позволяет проводить отдельные анализы по странам, регионам и континентам с альтернативными предположениями.

Из приблизительно 36,9 миллиона человек с ВИЧ-инфекцией 22 миллиона в настоящее время не получают АРТ [13]. Риск заражения какой-либо оппортунистической грибковой инфекцией возрастает с уменьшением количества клеток CD4, особенно при пороге 200 × 106 л-1. Это снижение менее чем 200 × 106 л-1 клеток происходит в течение 6-10,5 лет от сероконверсии у пациентов без терапии [14-17]. Предполагая, что количество CD4 из 22 миллионов необработанных ВИЧ-инфицированных людей распределяется равномерно, то около 2 988 000 подвергаются повышенному риску заражения грибковой инфекцией, угрожающей жизни.

До учреждения цели 90-90-90 число смертей от СПИДа ежегодно снижалось примерно до 80 000 человек, достигнув примерно 1 500 000 в 2013 году. При нынешних темпах прогресса в распространении АРТ смертность от СПИДа составила 940 000 человек ожидается в 2020 году.

Постепенное движение к цели 90-90-90 ART, вероятно, увидит дальнейшее снижение смертности [18]. Многие из тех, кто будет лечиться, будут иметь высокий уровень CD4 и не подвержены ранней смерти от СПИДа. Таким образом, дополнительное снижение на 50% смертей в год относительно текущих ставок оценивается с увеличением охвата АРТ. Это добавило бы 200 000 ежегодных выживших в 2020 году и совокупное общее количество жизней, сэкономленных между 2016 и 2020 годами в 600 000 человек. Однако даже с этим прогнозом в 2020 году все еще умирают от СПИДа 740 000 человек (рисунок 1).
Рисунок 1. Сокращение случаев смерти от СПИДа, как показано в сценарии, описанном с 2014 по 2020 год. CPA, хронический легочный аспергиллез.

Наиболее консервативная оценка случаев криптококкового менингита, связанного со СПИДом во всем мире, составляет 372 000 [12], рассчитанная с данными за 2007 год. Большинство пациентов, которых они поражают, находятся в середине 30-х годов и, не получая лечения, смертность составляет примерно 100%. Стандартное управление основано на больницах и ориентировано на антигенную диагностику, поясничную пункцию и противогрибковую терапию. Предполагая, что 25-процентное сокращение этой уже низкой базовой оценки, основанной как на улучшении АРТ, так и на ранней диагностике в некоторых странах, консервативная оценка по-прежнему составляет 278 000 случаев в год. В большинстве случаев с высокой нагрузкой противогрибковая терапия с монотерапией флуконазолом является стандартной. Предполагая, что 60% пациентов диагностируются и лечатся флуконазолом, а остальные остаются недиагностированными и не получают никакого лечения, можно ожидать, что ежегодно ожидается 228 000 смертей (таблица 1). В настоящее время 10-недельная смертность при лечении флуконазолом составляет приблизительно 70% через 10 недель [19,20].

Существует всего два подхода к сокращению смертности от криптококкового менингита при СПИДе. Первый основан на выявлении бессимптомной антигенэмии и орального лечения флуконазолом после исключения менингита (так называемый «экран и лечение»). Экран и лечение у пациентов с числом лимфоцитов CD4 менее 100 × 106 л-1 уменьшают смертность от более 70% до 15-50% через 10 недель, пока менингит активно диагностируется и лечится [20-22]. Здесь предполагается, что у 40% пациентов с скринингом, которые были положительными, был менингит [21,23]. Стоимость жизни, сэкономленной путем скрининга, оценивалась в 20-140 долларов США в зависимости от местной заболеваемости [24]. Второй подход к сокращению смертности — это улучшение лечения установленных случаев с помощью амфотерицина и флуцитозина, как рекомендовано ВОЗ с 2013 года [25]. Внедрение рекомендованного ВОЗ лечения амфотерицином B и флуцитозином должно увеличивать выживаемость примерно с 30% при использовании флуконазола по меньшей мере на 60% [26-29]. Вся стоимость лечения индукционной терапии криптококкового менингита повышается примерно с 150 долларов США при индукции монотерапии флуконазолом до примерно 450 долларов США с амфотерицином B и индукцией флуцитозина (с последующей терапией консолидации флуконазолом) [30,31].

Экран и программы лечения действуют в Руанде и выкачиваются в Южной Африке и ряде других африканских стран. Если мы предположим, что 5% охвата в настоящее время, до 60% к 2020 году, то число выявленных ранних случаев криптококковой антигененомии возрастет с 13 900 до 166 950 к 2020 году, все поддаются лечению. Смертность упадет с 232 756 до 166 394 случаев, ежегодная экономия в 2020 году составляет 66 363 жизней и накопленная экономия за 5 лет 192 410 жизней (электронный дополнительный материал, таблица S1).

При использовании экрана и лечения мы можем также предполагать улучшенное диагностическое покрытие для поздних презентаций, так как может использоваться один и тот же простой диагностический тест. Таким образом, прямая выгода от развертывания экрана и лечения программы — это улучшение быстрой диагностики (оценивается в 80% охвата к 2020 году) и значительно меньшего количества неэкранированных, недиагностированных пациентов, которые умирают от 139 125 в 2015 году до 55 650 пациентов в 2020 году Эти цифры включены в экран и обрабатывают итоговые значения выше.

Для тех пациентов, которые не идентифицированы рано на экране и лечат, но при наличии менингита, рекомендуемое ВОЗ лечение амфотерицином В и флуцитозином должно увеличить выживаемость примерно до 70% через 10 недель и 60% через 6 и 12 месяцев [29] , Если скрининг и лечение не были развернуты, а только оптимальная противогрибковая терапия, то смертность снизилась бы на 61 354 раза в год, предполагая 60% охвата оптимальной терапии, по оценкам, от 232 756 смертей в 2015 году до 171 402 в 2020 году, совокупный экономия 169 246 жизней (электронный дополнительный материал, таблица S1).

Сочетание экрана и лечения (60% охвата) и оптимальной терапии (60% охвата) обеспечивает максимальную выгоду, при этом ежегодные смертельные случаи снижаются с приблизительно 232 756 в 2015 году до 162 876 в 2020 году, совокупный прирост в размере 300 554 жизней ( таблица 3 и рисунок 1).
Таблица 3. Ожидаемая смертность от СПИДа в течение 5 лет с 2016 по 2020 год с пролонгацией 90-90-90, скрининг на криптококковые заболевания, улучшение диагностики и лечения криптококкового менингита, пневмоцистная пневмония, диссеминированный гистоплазмоз и хронический легочный аспергиллез, осложняющий туберкулез легких (ТБ). СПИДа в 2013 году оценивались в 1 500 000, а в 2014 году — 1 420 000. Предположения, лежащие в основе этой таблицы, приведены в тексте и в электронном дополнительном материале. 90-90-90 = 90% ВИЧ-инфицированных пациентов знают свой статус инфицирования, 90% всех ВИЧ-инфицированных, получающих АРТ, и 90% подавление вирусной нагрузки; CPA, хронический легочный аспергиллез; Туберкулез, туберкулез.

Эти оценки делают предположение, что частота асимптоматической криптококкемии и криптококкового менингита в течение этого 5-летнего периода является постоянной, что маловероятно. Заболеваемость криптококковой инфекцией, вероятно, будет падать, как 90-90-90 рулонов. В некоторых странах широко распространена профилактика флуконазолом, так как эта стратегия предопределила экран и лечение, а также эффективна в предотвращении криптококкового менингита и смерти [32]. Тем не менее, потенциальные выгоды, оцениваемые здесь с точки зрения выживаемости, вероятно, являются консервативными в целом, учитывая используемые исходные предположения.

Неизвестно, сколько пациентов со СПИДом развивает ПХФ. Частота распространенности или распространенности точек существенно варьируется, увеличиваясь по мере увеличения валового внутреннего продукта [33], от менее 1,5% до примерно 60%, отчасти в зависимости от исследуемого населения и применяемых методов диагностики. Используя низкую медианную оценку 15% -ной скорости PCP у пациентов с CD4-клетками менее 200 × 106 l-1 [34-36], приблизительно 450 000 человек ежегодно разрабатывают ПХФ среди 2 988 000 человек с числом лимфоцитов CD4 менее 200 × 106 л-1. Те, кто отказывается от АРТ или развивают антиретровирусную резистентность, также подвергаются риску, но оценить эту нагрузку сложно, поэтому 450 000, вероятно, является существенным недооценкой.

Все пациенты с ПХФ и СПИДом, которые не лечится, умирают. Диагностика обычно клиническая, но презентация часто атипична, поздняя и неотличима от бактериальной пневмонии и туберкулеза легких [37]. Молекулярная диагностика мокроты, индуцированной мокроты или бронхоскопии — наиболее чувствительный и конкретный способ подтверждения диагноза; микроскопия с окрашиванием серебром или гизмами составляет около 75% чувствительной иммунофлюоресцентной микроскопии около 90% по сравнению с 95% для молекулярной диагностики, но очень специфичной [38-44]. При отсутствии бронхоскопии у детей требуется индуцированная мокрота или носоглоточная аспирация с молекулярным детектированием [45,46]. Бета-1,3-d-глюкан почти всегда обнаруживается в сыворотке пациентов с ПХФ, поэтому его можно использовать как тест «исключить», но он неспецифичен, если он повышен [47]. Диагностика с «типичными» клиническими особенностями имеет тенденцию опоздать и имеет более высокую смертность, чем раньше, амбулаторная терапия. Лечение высокодозовым котримоксазолом (триметопримом / сульфаметоксазолом) легко доступно во всем мире.

Предполагая, что 60% пациентов лечится и 70% из них выживают, как это имеет место в большинстве ЛМИК [45,48], текущая ежегодная оценка смертности от ПХФ составляет приблизительно 260 000 (таблица 1). Если будет проведена более эффективная диагностика с хорошими клиническими рекомендациями, то показатель диагноза и лечения должен вырасти до 90% и будет включать более ранний диагноз перед госпитализацией. Если мы предположим, что этот улучшенный диагноз и скорость лечения уменьшат смертность на 50% к 2020 году, то в этом году будет сохранено 238 750 жизней (рисунок 1) и совокупно более 500 000 в течение 5 лет. Эта оценка включает в себя предположение о ежегодном падении 5% в отношении PCP, связанного с комбинированным внедрением 90-90-90 и профилактическим котримоксазолом [49]. К сожалению, ни профилактика котримоксазола, ни АРТ не являются полностью защитными [50-53], поэтому ПХП будет продолжаться, несмотря на прекрасное применение АРТ, а ВИЧ-инфекции должны быть способны диагностировать и лечить.

Кроме того, существует сильный аргумент в пользу улучшения диагностики PCP, поскольку использование высокодозного котримоксазола несет большую токсичность. Побочные реакции высокодозного котримоксазола включают тошноту и рвоту (90%), снижение приема внутрь у уже недоедающих пациентов, нейтропения (50%), зудящая сыпь (33%), повышенные функции печени (33%) и значительная анемия (20 %) [54,55]. Отрицательный молекулярный тест на образце хорошего качества практически исключает диагностику ПХФ и можно избежать ненужного воздействия вреда.

По оценкам, число случаев ТБ при СПИДе составляет от 100 000 до 300 000 [56,57]. Очень высокие ставки ограничены определенными странами и населенными пунктами. Например, в Форталезе, Бразилия, у 164 (43%) из 378 пациентов, госпитализированных с ВИЧ, были DH [58], а в Венесуэле аутопсии пациентов со СПИДом выявили гистоплазмоз у 29 из 66 (44%) [59]. Эти очаговые «горячие точки» делают глобальные оценки бремени сложными, особенно, поскольку только одно исследование учитывает частоту DH при СПИДе в Африке [60], тогда как гистоплазмоз документирован на континенте уже более 40 лет [61].

Гриб, который вызывает DH, представляет собой Histoplasma capsulatum, медленно растущие, небольшие внутриклеточные дрожжи, которые поступают в организм через ингаляцию. Бат гуано является его основной экологической нишей, и существует значительная сезонная вариация числа случаев. Клиническое представление DH тонко отличается от ТБ у пациентов со СПИДом, с большим количеством желудочно-кишечного тракта и меньшим количеством респираторных особенностей, пирексией и обычно некоторой степенью панцитопении, также рассматриваемой как часть самой ВИЧ-инфекции. Большинство пациентов с DH в контексте СПИДа находятся в возрасте 30 лет, а смерть без терапии обычно происходит через 10-14 дней. Гриб обычно занимает две недели, чтобы расти на микологических средах и не растет на средах, используемых для бактериальной культуры. Пациенты с числом лимфоцитов CD4 <200 × 106 л-1 наиболее подвержены риску [62]. Быстрая диагностика может быть достигнута путем тщательного исследования пленки крови (чувствительность 40%), исследования костного мозга (чувствительность более 90%), обнаружения антигена в сыворотке или моче (чувствительность 70-90%) [63] и молекулярных методов крови (более 95% чувствительности). Показаны значительно более высокие показатели обнаружения и снижение смертности с использованием либо обнаружения антигена, либо молекулярных методов [64, 65].

Противогрибковыми средствами, выбранными для DH, являются амфотерицин В и итраконазол; флуконазол не эффективен для DH при СПИДе. Улучшенные результаты с ранней диагностикой и соответствующей терапией могут достигать 85% выживаемости [66,67].

Принимая наиболее консервативную оценку годовой заболеваемости в 100 000 случаев и предполагая, что диагноз производится только у 40% пациентов, которые в настоящее время имеют выживаемость на 50% у тех, кто лечится, включая смертность от рецидивов [68,69], мы ожидаем около 80 000 ежегодных смертей, относящихся к DH. В центрах без быстрой диагностики, но высокая осведомленность о DH, смертность в настоящее время составляет более 45% [64,70], тогда как у тех, у которых диагностировано быстрое, смертность составляет менее 30% [62,71].

Если бы антигены и / или ПЦР были доступны во всех сообществах с высоким уровнем заболеваемости в Северной и Южной Америке (предполагается, что они охватывают около 70% глобального охвата), а также как итраконазол, так и амфотерицин В, мы ожидаем снижение примерно на 60% смертей к 2020 году. Это приводит к увеличению выживаемости в 48 000 жизней в год к 2020 году (рисунок 1) и в совокупности 132 000 жизней в течение 5 лет.

CPA — прогрессирующее и обычно фатальное осложнение множественных легочных заболеваний, в частности туберкулеза, хронической обструктивной болезни легких и лиц с не туберкулезными микобактериальными инфекциями [72]. Его радиологические и клинические проявления похожи на туберкулез, хотя лихорадка необычна и часто ошибочно принимается за туберкулез с отрицательным мазком. Обнаружение в сыворотке Aspergillus fumigatus IgG является ключевым диагностическим тестом [73], но едва ли доступно в LMIC. Возможными вариантами лечения являются амфотерицин В или итраконазол, или более новые азолы и эхинокандины, и эффективны примерно на 60% [72,73]. Внедрение АРТ вряд ли уменьшит заболеваемость ЦПУ, поскольку это инфекция пациентов, не страдающих иммунитетом, но сокращение случаев легочного туберкулеза будет.

Около 935 000 пациентов заболели туберкулезом легких в контексте ВИЧ-инфекции в 2013 году (таблица 2). Из них примерно 360 000 умерли, а 73% этих смертей произошло в африканском регионе. У всех больных туберкулезом легких, диагностированных в 2012 году, чья мокрота была проанализирована с помощью микроскопии, 1 900 000 из 4 400 000 (43%) были отрицательными от мазка [8]; из 400 000 смертей, поэтому около 172 000 были, следовательно, у пациентов с отрицательным мазком. Позже культуральное подтверждение туберкулеза ожидается примерно у 19-39% этих пациентов [74,75], оставив 104 900-139 300 (в среднем 122 000) без подтвержденного туберкулеза. В неопубликованном исследовании 39 ВИЧ-положительных пациентов с отрицательным мазком в Кампале с очень низким числом лимфоцитов CD4 у 26% были повышенные IgG-антитела Aspergillus, и 40% этих пациентов умерли в течение двух месяцев [76]. У ВИЧ-отрицательных пациентов метод обнаружения антител IgG Aspergillus, используемый в этом исследовании в Кампале, имел 96% -ную чувствительность и 98% -ную специфичность для CPA [77]. Поэтому мы с консервативной точки зрения предположили, что 26% из этих 172 000 (40 248) смертей относятся к CPA, поскольку ложные негативы, вероятно, относятся к этой группе с высоким уровнем иммунитета.

Кроме того, в 2013 году было зарегистрировано 255 850 ВИЧ-инфицированных «туберкулеза с отрицательным мазком». Другое проспективное исследование показало, что через 2-7 лет после лечения туберкулеза у 8,5% пациентов в Уганде был показатель CPA, независимо от того, инфицирован ли ВИЧ или нет [78] , Это консервативный показатель, поскольку обнаруженные антитела Aspergillus были обнаружены у 34% пациентов после туберкулеза в Великобритании в 1960-х годах и 30% из них в течение лечения легочного туберкулеза в Иране [79,80]. Предполагая, что 8,5% ежегодных 595 000 человек, переживших туберкулез (как с положительным мазком, так и с отрицательным результатом), вырастут в ЦПУ за 1 год, на это повлияет 53 645. Однако хроника CPA, безусловно, недооценивает масштабы этой проблемы. Цифры из более старых, не связанных с ВИЧ пациентов серии из Кореи и Японии ставят смертность первого года после представления примерно на 30% [81]. Эти две цифры в совокупности дают умеренную оценку смертности более чем 56 250 ВИЧ-инфицированных пациентов, умирающих от CPA ежегодно.

Если диагноз и лечение CPA разрешены путем предоставления тестирования IgG Aspergillus и доступности лечения итраконазолом и амфотерицином B для 60% пациентов и на 60% эффективнее (например, снижение смертности до 12%), тогда смертность должна снизиться до 20 600 (рисунок 1). Если развертывание диагноза и терапии улучшится с произвольной низкой базовой линии от 5% до 60% к 2020 году, то накопленные спасенные жизни будут составлять не менее 87 800.

Ранняя диагностика и лечение наиболее распространенных грибковых заболеваний являются важными шагами в предотвращении смертей от СПИДа. Действия, описанные в таблице 4, окажут существенное влияние на выживание, особенно если они будут широко распространены в странах с высоким и средним уровнем бремени ВИЧ. Анализ систем болезней из Танзании подчеркивал неспособность рассматривать оппортунистические инфекции как одну из основных причин смертности [82]. Прогностические сценарии иллюстрируют потенциальное воздействие нацеливания грибковых заболеваний на СПИД и не могут быть окончательными, учитывая бедность точных данных о заболеваемости для большинства общин. Валидация АРТ на 90-90-90, но недостаточная для снижения смертности. Прогресс будет неполным, поскольку охват АРТ не будет на 100%, и АРТ уменьшит частоту большинства коинфекций, но не всех.
Таблица 4. Действия общественного здравоохранения, необходимые для улучшения результатов криптококковой болезни, пневмонии пневмоцистной пневмонии, диссеминированного гистоплазмоза и хронического легочного аспергиллеза, осложняющего туберкулез, все у ВИЧ-инфицированных пациентов. ВОЗ, Всемирная организация здравоохранения; CSF, цереброспинальная жидкость; LFA, анализ бокового потока; БАЛ, бронхоальвеолярный лаваж; AFB, кислотные быстрые бациллы; LMIC, страны с низким и средним уровнем доходов; NPA, носоглоточный аспират; ПЦР, полимеразная цепная реакция; ПАОЗ, Панамериканская организация здравоохранения; Туберкулез, туберкулез; EML, список основных лекарств.

Руководящие принципы криптококковой болезни ВОЗ в 2013 году [25] рекомендуют скрининг антигена для раннего выявления бессимптомной антигененомии с использованием метода бокового потока с низкой стоимостью лечения и лечения амфотерицином B и флуцитозином для менингита. Только некоторые LMIC установили скрининг криптококкового антигена у пациентов с низким числом лимфоцитов CD4, что является критически важным вмешательством. Программа партнерства Diflucan, финансируемая Pfizer, обеспечивает флуконазол для установленного заболевания, а не для профилактики менингита у лиц с асимптоматической антигенэмией, поэтому требуются альтернативные источники и финансирование. Амфотерицин B и / или флуцитозин недоступны во многих странах из-за различных ограничений, включая отсутствие регистрации, несмотря на то, что они включены в Список основных лекарственных средств ВОЗ (EML) [83].

PCP является основным заболеванием, определяющим СПИД. Диагноз обычно является эмпирическим и основан на тяжести, а иногда и очевидных, но поздних клинических признаках. Совместная бактериальная инфекция с PCP распространена [84,85], а некоторые смертельные случаи, связанные с бактериальной пневмонией, могут маскировать случаи PCP. Микроскопия проста и недорога и должна быть более широко использована (см. Www.microfungi.net). Многие молекулярные диагностические тесты доступны, но требуют замороженной транспортной цепи и надежного электричества, а также являются дорогостоящими. Диагностика с помощью теста 1,3-d глюкана, как правило, не может быть осуществима для многих настроек из-за высоких затрат на этот анализ. Для LMIC требуется недорогой диагностический тест. Хотя наилучшая терапия, котримоксазол, практически повсеместно доступна, и ВОЗ издала рекомендации по ее использованию для профилактики, нет рекомендаций ВОЗ по лечению ПХФ, хотя Американское торакальное общество издало рекомендации по управлению [86]. Существует необходимость в четких руководящих принципах для ЛМИК, включая рекомендации по использованию кортикостероидов для презумптивного ПХФ в странах с высоким уровнем ТБ.

Годовая заболеваемость гистоплазмозом не известна во многих странах, где она является эндемичной. Это является препятствием для принятия коммерчески доступных экспресс-анализов на основе ELISA на основе имеющихся в настоящее время препаратов, а также простой недорогой анализ бокового потока, который будет доступен в ближайшее время. Несмотря на свою важность при лечении гистоплазмоза, итраконазол не относится к EML ВОЗ, что влияет на доступность во многих странах. Как и в ППЗ, ни ВОЗ, ни Панамериканская организация здравоохранения (ПАОЗ), где наблюдается наибольшее бремя болезней, разработали рекомендации по лечению гистоплазмоза; публикация и распространение улучшат как диагностику, так и лечение и предотвратят смерть.

Годовая заболеваемость и 5-летняя распространенность ЦПС после ТБ оценивались с использованием данных о ТБ 2007 года и опубликованы в 2011 году; 372 385 случаев в год и распространенность 1 173 881 (диапазон 852 048-1 372 457) пациентов, затронутых [87]. В то время не было данных, связанных с частотой и диагнозом ЦПУ у ВИЧ-инфицированных пациентов. С тех пор завершено проспективное обследование у ВИЧ-положительных и неотложных пациентов в Уганде; обе группы развили CPA с той же частотой после туберкулеза легких и выявили антитела Aspergillus в обеих группах [78]. Таким образом, разумно предположить аналогичные показатели CPA у ВИЧ-положительных и неотрицательных пациентов. Кроме того, высокочастотные (26%) повышенные антитела Aspergillus и двухмесячная 40% смертность были обнаружены в группе пациентов с отрицательным и отрицательным микобактериальным культивированием в Кампале, что ясно указывает на то, что многие пациенты с ВИЧ-инфекцией имеют легочный аспергиллез. Являются ли эти случаи строго CPA или представляют собой инвазивный аспергиллез [88,89], является гипотезой, но в любом случае они потенциально реагируют на противогрибковую терапию, если их диагностировать достаточно рано. Диагноз CPA требует радиологии и обнаружения IgG антител Aspergillus. Грибковые культуры для Aspergillus spp. нечувствительны к CPA, не являются специфическими и могут быть лабораторными загрязнителями. Недавние европейские рекомендации по диагностике и управлению ЦПУ полезны [72], но необходимы дополнительные исследования частоты CPA, когда необходимо пройти тестирование пациентов с ТБ и наилучшие вмешательства у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Эти оценки сохраненных жизней игнорируют другие потенциально смертельные, но поддающиеся лечению грибковые заболевания при СПИДе, включая эзофагеальный и инвазивный кандидоз [89,90], паракокцидиоидомикоз [91], кокцидиоидомикоз [91,92], бластомикоз [93] и тараломицез (Penicillium) marneffei [94,95]. Требуется усиление способности диагностировать грибковые заболевания во всем мире [57].

Моделирование сценариев и ограниченные эпидемиологические данные настоятельно свидетельствуют о том, что ежегодные 700 000 случаев смерти от СПИДа, связанные с четырьмя наиболее распространенными смертельными грибковыми инфекциями, могут быть значительно уменьшены благодаря широкому принятию текущих диагностических тестов, противогрибковых средств и известных систематических стратегий. Поскольку истинное бремя смертельных грибковых инфекций неизвестно, эти оценки, вероятно, являются консервативными, хотя недавний (2014) пересмотр ЮНЭЙДС вниз от смертей от СПИДа до 1 200 000 (с 1 500 000 в 2013 году), скорее всего, изменит точные оценки, но а не толчок аргументов.

В зависимости от внедрения и поглощения более 300 000 смертей могут быть ежегодно спасены, в дополнение к тем, которые были спасены путем внедрения АРТ, в результате чего общая смертность снизилась до 426 000 человек, что значительно ниже 500 000, к 2020 году и ниже, с тем чтобы достичь цели в области развития, сформулированной в Декларации тысячелетия на 2030 год «прекращения СПИДа». Предотвращение смертей от СПИДа представляет собой отличное соотношение цены и качества в медицинском и широком общественном смысле, поскольку оно предотвращает потерю наиболее экономически активных участников общества. Эти жизни могут быть спасены таким образом, чтобы избежать дублирования усилий, путем интеграции мер вмешательства на грибках и руководящих принципов лечения в существующие программы по ВИЧ и туберкулезу и национальные стратегии.

Я признателен всем тем, кто дал свое время в обсуждении и письме, чтобы развить идеи и аргументы, представленные в этой статье. В частности, старшие советники GAFFI (Таня Соррелл (Сидней), Дэвид Перлин (Ньюарк), Малькольм Ричардсон (Манчестер), Арнальдо Коломбо (Сан-Паулу), Хуан Луис Родригес Тудела (Женева), Дональд Коул (Торонто), Хенк дер Бестен (Утрехт) и Том Харрисон (Лондон)), а также многие другие. Несколько других коллег внесли важный вклад в рукопись, в том числе Ана Аластрей-Искьердо (Мадрид), Джастин Бердсли (Хошимин), Дженнифер Бартоломью (Манчестер), Джереми Дэй (Хошимин), Хариш Гугнани (Краленджик), Мохаммад Хедиайати (Сари), Николай Климко (Санкт-Петербург), Каузар Джабиен (Карачи), Ракель Сабино (Лиссабон), Ретхо Вахюннингши (Джакарта) и Николас В. Сипсас (Афины).

90-90-90 = 90% ВИЧ-инфицированных пациентов знают свой статус инфицирования, 90% всех ВИЧ-инфицированных получают АРТ и 90% -ную подавление вирусной нагрузки.

DW Denning владеет учредителями акций компании F2G Ltd, расположенной в Нью-Йорке, которая занимается маркетингом молекулярных анализов Myconostica в реальном времени и имеет текущую грантовую поддержку от Национального института аллергии и инфекционных заболеваний, Национального института Исследования в области здравоохранения, Северо-Западный центр легкого центра, Совет медицинских исследований, Глобальный фонд действий для грибковых инфекций и Травяной фонд для защиты от грибков. Он действует или недавно выступал в качестве консультанта Astellas, Sigma Tau, Basilea, Biosergen, Cidara и Pulmocide. За последние 3 года ему заплатили за переговоры от имени Astellas, Dynamiker, Gilead, Merck и Pfizer. Он также является членом Руководства Аспергиллеза Общества по инфекционным заболеваниям Америки и групп руководящих принципов аспергиллеза Европейского общества клинической микробиологии и инфекционных заболеваний.

Я не получил финансирования для этого исследования.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *