Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Функциональные полиморфизмы гена Lactotransferrin не влияют на восприимчивость к передаче вируса иммунодефицита человека-1 от матери к ребенку в разных этнических группах

Lactotransferrin gene functional polymorphisms do not influence susceptibility to human immunodeficiency virus-1 mother-to-child transmission in different ethnic groups
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4489453/

Лактотрансферрин, также известный как лактоферрин, является гликопротеином, связывающим железо, который
проявляет противовирусную активность против многих различных инфекционных агентов, включая человека
вирус иммунодефицита (ВИЧ) -1. Лактотрансферрин присутствует в грудном молоке и в
женской мочеполовой слизистой оболочки, и это было выдвинуто гипотезой как возможный кандидат
для предотвращения передачи ВИЧ-1 от матери к ребенку. Для проверки того,
полиморфизмы Thr29Ala и Arg47Lys в гене, кодирующем лактотрансферрин (LTF)
может повлиять на инфекцию ВИЧ-1 и вертикальную передачу, предварительная ассоциация
исследование было выполнено у 238 ВИЧ-1 положительных и 99 ВИЧ-1 отрицательных детей из Бразилии,
Италии, Африке и Индии. Нет статистически значимой связи для Thr29Ala
и полиморфизмы Arg47Lys LTF и восприимчивость ВИЧ-1 в изученных популяциях
был найден. Кроме того, частоты полиморфизмов LTF сравнивались между четырьмя
различных этнических групп.

В 2013 году около 240 000 детей заразились вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) -1
во всем мире (WHO 2013). Основной путь ВИЧ-1
инфекция для ребенка через ВИЧ-1 положительную мать, во время родов или
грудное вскармливание. Без антиретровирусного вмешательства кесарево сечение (Legardy-Williams et al., 2010) или более безопасные альтернативы
грудного вскармливания, скорость передачи ВИЧ-1 от инфицированной матери к ее младенцу варьируется
от 30-45% (Datta et al., 1994).

В этом контексте врожденные иммуноферментные молекулы играют важную роль в борьбе
против инфекции ВИЧ-1. Среди них лактотрансферрин (также известный как лактоферрин), казалось,
быть потенциальным кандидатом на предотвращение передачи вируса от матери ребенку (ПМР).
Сообщается, что у Lactotransferrin, как известно, есть противовирусная активность против
ВИЧ-1: через связывание с межклеточной адгезией дендритных клеток
молекула-3-захватывающий неиндексин, белок блокирует прикрепление к вирусному gp120, поэтому
передача вируса из дендритных клеток в Т-клетки ингибируется (Groot et al., 2005).

Лактотрансферрин обнаружен в грудном молоке и на уровне слизистой оболочки у самки
мочеполовой системы (Kazmi et al., 2006): сокращение
в материнской сыворотке лактотрансферрин коррелирует с повышенным риском ВИЧ-1 ПМР
(Defer et al., 1995, Semba et al., 1998). Снижение уровня сыворотки лактотрансферарина было
обнаруженных у ВИЧ-инфицированных лиц по сравнению с здоровыми средствами контроля (Dapsanse et al., 2001) и синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД)
пациентов по сравнению с бессимптомными и симптоматическими ВИЧ-1-положительными индивидуумами или контрольными
(van der Strate et al., 2001).

Ген LTF (хромосомная локализация: 3p21.3) кодирует лактотрансферрин;
более 60 одиночных нуклеотидных полиморфизмов (SNP) были идентифицированы в пределах
промоторной области, экзонов или интронов. Два несинхронных полиморфизма Thr29Ala и Arg47Lys
(rs1126477 и rs1126478 соответственно) в первом экзоне гена LTF,
приводя к изменениям аминокислот в зрелом пептиде и расположенным в сильноосновном
N-концевой области белка, который опосредует его антибактериальные свойства (Shanbacher et
и др. 1992) описаны как связанные с различными патологиями, такими как
периодонтит (Velliyagounder et al., 2003, Jordan et al., 2005, Wu
и другие. 2009), кариес зубов (Azevedo et al.
2010, Fine и др. 2013), рак яичников
(Cao et al., 2011), карцинома носоглотки (Zhou et al., 2012), дислипидемия (Moreno-Navarrete et al., 2008) и стеноз коронарной артерии (Videm et al., 2012).

Изменение аминокислоты Thr29Ala происходит из-за замещения A-G на нуклеотиде 88 и
Arg47Lys меняют результаты перехода A-G на нуклеотид 140 (Teng & Gladwell 2006).

Это предварительное исследование направлено на исследование роли этих двух несиноничных SNP в
ВИЧ-положительные новорожденные, инфицированные вертикальной передачей, и дети, не инфицированные, но
рожденных от ВИЧ-1 положительных матерей, в четырех разных группах населения из Бразилии, Италии, Африки
и Индии. Также будут описаны различия в частоте в четырех этнических группах.

Пациенты — геномные ДНК из 238 ВИЧ-положительных детей (все в течение 6
и 14 лет; 126 женщин — 53% и 112 мужчин — 47%). Образец
состояла из 78 бразильских детей (40 женщин и 38 мужчин) из состояния
Пернамбуку, Северо-восточный регион Бразилии, собранный в Интеграле проф. Фернандо Фигейры
Институт медицины, Ресифи, 89 итальянцев (49 женщин и 40 мужчин), собранные на
Детская больница Регина Маргерита, Турин, 26 африканцев Зимбабве (14 женщин и 12
мужчины) и 45 индейцев Кералы (23 женщины и 22 мужчины). Последние два образца
из исторической когорты, любезно предоставленной профессором Трабаттони (больница Сакко, Милан,
Италия).

Дети были инфицированы во время родов [зараженные (EI)]. Девяносто девять человек
неинфицированные (ЕС) ВИЧ-1 отрицательные дети (все в возрасте от 6 до 14 лет, 53 женщины —
54% и 46 мужчин — 46%; 35 бразильцев, 20 женщин и 15 мужчин; 18 итальянцев, 9 женщин и
9 мужчин; 15 африканских женщин Зимбабве, 9 женщин и 6 мужчин; 31 Индейцы Кералы, 15 женщин и
16 мужчин), рожденных от ВИЧ-1 положительных матерей, уже были доступны в Лаборатории
Иммуногенетика Научного института исследований, госпитализации и ухода (IRCCS)
Burlo Garofolo и были использованы для этого исследования. Биологический материал матерей был
недоступны, и единственной доступной нам информацией было то, что ни один из инфицированных
матери прошли антиретровирусную терапию до родов или кесарева сечения, чтобы предотвратить
ВИЧ-1-инфекция новорожденных.

Выделение ДНК и генотипирование SNP — извлечение ДНК из цельной крови
был выполнен с использованием набора для крови и тканей DNeasy (Qiagen, Германия) в соответствии с
с руководством производителей.

Два LTF (Национальный справочный справочник по биотехнологии
Последовательность: NC_000003), функциональные SNP, Thr29Ala и Arg47Lys (rs1126477 и rs1126478,
соответственно) были генотипированы с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР) с использованием
C___9698511_10 и C___9698521_10 флуорогенных аллельспецифических генотипов TaqMan SNPs
(Applied Biosystems-Life Technologies, США) на ABI7900HT в режиме реального времени ПЦР
платформу (Applied Biosystems), следуя инструкциям производителя: начальный шаг для
Taq-полимеразы при 95ºC в течение 10 мин, а затем 40 циклов с 15 с 95ºC для
денатурации и 1 мин при 60 ° С для расширения.

Аллельная дискриминация проводилась как вручную, так и автоматически с помощью обнаружения SDS
программного обеспечения (Applied Biosystems).

Результаты специфических ПЦР в режиме реального времени были дважды проверены путем прямого секвенирования
выполненных на 50 случайно выбранных образцах и 100% конкорданса.

Статистический анализ — полиморфизмы гена LTF, аллель
и частоты генотипов рассчитывались прямым подсчетом, а частоты гаплотипов
были рассчитаны с использованием программного обеспечения Arlequin v.3.1 (Excoffier & Lischer 2010).

Точный критерий Фишера для парного сравнения аллелей, генотипов и гаплотипов
частоты (с использованием таблиц непредвиденных обстоятельств) проводились с открытым исходным кодом
R v.3.1.0 (R Development Core Team 2014). Только p
значения <0,01 считались значимыми.

p для анализа неравновесности сцепления (LD) рассчитывали с использованием перестановки
тест с алгоритмом EM, программное обеспечение Arlequin (Excoffier
& Lischer 2010), тогда как D, D ‘и r2 были рассчитаны
с SNPstat (Sole et al., 2006, Clayton 2013). Постоперационная власть
расчеты проводились с помощью программного обеспечения G * Power v.3.1.9.2 (Faul et al., 2007).

Этика — два независимых этических комитета, один из IRCCS Burlo
Гарофоло (протокол L-1106, 1 мая 2010 г.), другой от профессора Фернандо Фигейры Интеграл
Институт медицины (регистрация 2273-11), ответственный за все биологические
образцы (из 4 популяций), одобрили ретроспективное исследование.

Все исследовательские эксперименты и процедуры были выполнены в соответствии с этическими
стандартов Хельсинкской декларации.

Частоты генотипа полиморфизмов Thr29Ala и Arg47Lys
Ген LTF оценивали у 238 ВИЧ-положительных детей (EI) и 99
ВИЧ-1 (ЕС) дети, все рожденные от ВИЧ-1 положительных женщин из четырех разных
популяции. Полиморфизмы были в равновесии Харди-Вайнберга во всех группах, за исключением
для Thr29Ala в группе индейцев ЕС и Arg47Lys в группе EI African (таблицы I,
II).

Аллея Thr29Ala A была основным аллелем африканского населения (76% в ЕС и
77% в EI) и в бразильском (51% в ЕС и 52% в EI), тогда как в
Индейцы и итальянцы, аллель А был второстепенным (47% в ЕС и 39% в EI в
Индейцев и 25% в ЕС и 21% в EI у итальянцев соответственно) (таблица I).

ТАБЛИЦА I
Алгоритм полиморфизма LTF Thr29Ala, частоты генотипов (и
(ВИЧ) положительный (+) и отрицательный (-) вирус иммунодефицита человека
дети в четырех разных группах населения проанализировали
LTF SNP Thr29Ala (rs1126477) ВИЧ-ВИЧ + ВИЧ-инфекция против ВИЧ + p (CI)
ORAfrican = 15n = 26 A0,76 (23) 0,77 (40) Ссылка G0,23 (7) 0,23 (12) 1,00 (0,30-3,40) 0,99 A / A0,60 (9) 0,61 (16) Ссылка A / G0. 33 (5) 0,31 (8) 1,00 (0,19-4,64) 0,90 G / G0,07 (1) 0,08 (2) 1,00 (0,05-73,62) 1,12 HWE (χ2; p) 0,07; 0.790.46; 0,50-Indian = 31n = 45 A0,47 (29) 0,39 (35) Ссылка G0,53 (33) 0,61 (55) 0,40 (0,68-2,80) 1,38 A / A0,13 (4) 0,16 (7) Ссылка A / G0,68 (21) 0,47 (21) 0,51 (0,11-2,68) 0,58 G / G0,19 (6) 0,38 (17) 0,69 (0,25-9,53) 1,59 HWE (χ2; p) 4,03; 0.040.01; 0,90-Braziln = 35n = 78 A0,51 (36) 0,52 (81) Ссылка G0,49 (34) 0,48 (75) 1,00; (0,54-1,79) 0,98 A / A0,31 (11) 0,32 (25) Ссылка A / G0,40 (14) 0,40 (31) 1,00 (0,34-2,78) 0,97 G / G0,29 (10) 0,28 (22) 1,00 (0,31-3,09) 0,97 HWE (χ2; p) 1,39; 0.243.24; 0.07-Italyn = 18n = 89 A0,25 (9) 0,31 (55) Ссылка G0,75 (27) 0,69 (123) 0,55 (0,56-3,46) 1,34 A / A0,06 (1) 0,12 (11) Ссылка A / G0,39 (7) 0,37 (33) 1,00; (0,32-3,61) 1,05 G / G0,56 (10) 0,51 (45) 0,67 (0,28-115,53) 2,42 HWE (χ2; p) 0,02; 0.871.54; 0,21-CI: доверительный интервал; HWE: равновесие Харди Вайнберга; LTF:
ген, кодирующий лактоферрин; OR: отношение шансов; SNP: одиночный нуклеотид
полиморфизм.

Алгебра Arg47Lys A была основным аллелем в итальянском населении (64% в ЕС и
60% в EI), тогда как это был незначительный аллель у африканского населения (3% в ЕС
и 4% в EI), среди индейцев (34% в ЕС и 36% в EI) и бразильских
(43% в ЕС и 33% в EI) (Таблица
II).

ТАБЛИЦА II
Полиморфизм LTF Arg47Lys, частоты генотипов (и
(ВИЧ) положительный (+) и отрицательный (-) вирус иммунодефицита человека
дети в четырех разных группах населения проанализировали
LTF SNP Arg47Lys (rs1126478) ВИЧ-ВИЧ + ВИЧ-инфекция против ВИЧ + p (CI)
ORAfrican = 15n = 26 G0,97 (29) 0,96 (50) Ссылка A0,03 (1) 0,04 (2) 1,00 (0,06-70,74) 1,16 G / G0,93 (14) 0,96 (25) Не исчисляется A / G0 .07 (1) 0,00 (0) Не исчисляется A / A0,00 (0) 0,04 (1) Не исчисляется HWE (χ2; p) 0,02; 0,8926; 3.41E-07 Индийский = 31n = 45- G0,66 (41) 0,64 (58) Ссылка A0,34 (21) 0,36 (32) 0,86 (0,52-2,26) 1,08 G / G0,39 (12) 0,38 (17) Ссылка A / G0,55 (17) 0,53 (24) 1,00 (0,34-2,90) 0,99 A / A0,06 (2) 0,09 (4) 1,00 (0,17-17,82) 1,40 HWE (χ2; p) 1,56; 0.211.21; 0,27 (0,39-1,24) 0,67 Г / Г0,40 (14) 0,49 (38) Ссылка A / G0,34 (12) 0,36 (28) 0,82 (0,31-2,38) 0,86 A / A0,26 (9) 0,15 (12) 0,26 (0,15-1,64) 0,50 HWE (χ2; p) 3,15; 0.082.88; 0.09-Italyn = 18n = 89 G0,36 (13) 0,40 (71) Ссылка A0,64 (23) 0,60 (107) 0,71 (0,53-2,70) 1,17 G / G0,06 (1) 0,16 (14) Ссылка A / G0,61 (11) 0,48 (43) 0,79 (0,20-2,45) 0,73 A / A0,33 (6) 0,36 (32) 0,66 (0,27-129,16) 2,58 HWE (χ2; p) 1,89; 0.170.005; 0.94-CI: доверительный интервал; HWE: равновесие Харди Вайнберга; LTF:
ген, кодирующий лактоферрин; OR: отношение шансов; SNP: одиночный нуклеотид
полиморфизм.

Частотные данные каждой популяции сравнивались с использованием точного теста Фишера с
большинство аналогичных этнических групп, о которых сообщается в проекте HapMap (International HapMap Consortium 2003) и проекте 1000 геномов (GPC et
и др. 2012). Итальянское население сравнивалось с популяцией HapMap-TSI, тосканцами
в Италии; африканское население с населением Африки HapMap-YRI в Африке к югу от Сахары,
Йоруба в Ибадане, Нигерия; бразильское население с населением 1000 геномов-AMR,
примесь колумбийца из Медельина, Колумбии, мексиканской родословной из Лос-Анджелеса,
Соединенные Штаты Америки, Пуэрто-Рикан из Пуэрто-Рики; индийское население
1000 популяций геномов-АСН, примесь от китайцев-ханьцев в Бейджинге, Китай, Южная
Хан китайский, японский в Токио, Япония.

Частоты Thr29Ala и Arg47Lys были одинаковыми (p> 0,05) для популяций
из Африки, Италии и Индии. Сравнение бразильского населения нашего исследования с
смешанная популяция из 1000 геномов, популяция AMR (чтобы служить в качестве прокси для смешанного
Бразильское население), аллель Thr29Ala A был более частым в бразильском образце
(52%) по отношению к AMR (41%). Алгебра Arg47Lys G была более представлена ​​среди наших
Бразильское население, чем население AMR (57% и 47% соответственно). Кроме того, G / G
генотип был более частым в нашем бразильском населении, тогда как генотип A / G и A / A
были более частыми в популяции AMR (таблицы
III, IV).

ТАБЛИЦА III
Алгоритм полиморфизма LTF Thr29Ala, частоты генотипов (и
(ВИЧ) положительный (+) плюс отрицательный (-)
детей в четырех разных группах населения по сравнению с наиболее похожими
этническая группа, о которой сообщается в проекте HapMap и 1000 Genomes
LTF SNP Thr29Ala (rs1126477) Всего (ВИЧ + плюс
ВИЧ-) HapMap / 1000
GenomesTotal против Hapmap /
1000 геном p (CI) OR Africa (n = 41) HapMap-YRIa (n = 113) A0,77 (63) 0,85 (192) Ссылка G0,23 (19) 0,15 (34) 0,12 (0,85-3,32) 1,70 А / A0.61 (25) 0.70 (79) СсылкаA / G0.32 (13) 0.30 (34) 0.69 (0.50-2.80) 1.21G / G0.07 (3) 0.00 (0) Не вычисляется Индия (n = 76) 1000 Genomes-ASNb (n = 286) A0,42 (64) 0,40 (229) СсылкаG0,58 (88) 0,60 (343) 0,64 (0,63-1,34) 0,92A / A0,14 (11) 0,17 (49) СсылкаA / G0 .55 (42) 0,46 (131) 0,38 (0,65-3,32) 1,43 Г / Г0,30 (23) 0,37 (106) 1,00 (0,41-2,38) 0,97 Бразилия (n = 113) 1000 Геномы-AMRc (n = 199) A0,52 (117) 0,41 (149) СсылкаG0,48 (109) 0,59 (213) 0,01 (0,46-0,92) 0,65A / A0,32 (36) 0,19 (34) СсылкаA / G0,40 (45) 0,45 (81 ) 0,03 (0,28-0,99) 0,53G / G0,28 (32) 0,36 (66) 0,02 (0,23-0,90) 0,46 Италия (n = 107) HapMap-TSId (n = 88) A0,30 (64) 0,26 (46 ) СсылкаG0,70 (150) 0,74 (130) 0,43 (0,52-1,32) 0,83A / A0,11 (12) 0,06 (5) СсылкаA / G0,37 (40) 0,41 (36) 0,27 (0,12-1,60) 0,47 Г / G0,51 (55) 0,53 (47) 0,29 (0,13-1,63) 0,49
a: Йоруба, Ибадан, Нигерия; b:
примесь из Хань-китайца в Бейджинге, Китай, южно-ханский китайский, японский
в Токио, Япония; c: примесь колумбийца из
Медельин, Колумбия, мексиканская родословная из Лос-Анджелеса, США
Америка, Пуэрто-Рикан, из Пуэрто-Рико; d: Тосканы,
Италия; CI: доверительный интервал; LTF: кодирование лактоферрина
ген; OR: отношение шансов; SNP: однонуклеотидный полиморфизм.

ТАБЛИЦА IV
Полиморфизм LTF Arg47Lys, частоты генотипов (и
(ВИЧ) положительный (+) плюс отрицательный (-)
детей в четырех разных группах населения по сравнению с наиболее похожими
этническая группа, о которой сообщается в проекте HapMap и 1000 Genomes
LTF SNP Arg47Lys (rs1126478) Всего (ВИЧ + плюс
ВИЧ-) HapMap / 1000
GenomesTotal против Hapmap /
1000 геном p (CI) OR Africa (n = 41) HapMap-YRIa (n = 113) G0,97 (79) 0,99 (223) СсылкаA0,03 (3) 0,01 (3) 0,19 (0,37-21,43) 2,81 Г / G0,93 (39) 0,97 (110) СсылкаA / G0,07 (1) 0,03 (3) 1,00 (0,02-12,11) 0,94 A / A0,00 (1) 0,00 (0) Не исчисляется Индия (n = 76) 1000 Genomes-ASNb (n = 286) G0,66 (99) 0,65 (371) СсылкаA0,34 (53) 0,35 (201) 1,00 (0,66-1,46) 0,99 Г / Г0,39 (29) 0,43 (124) СсылкаA / G0 .55 (41) 0,43 (123) 0,22 (0,81-2,54) 1,42A / A0,06 (6) 0,14 (39) 0,51 (0,21-1,78) 0,66 Бразилия (n = 113) 1000 геномов-AMRc (n = 199) G0,57 (144) 0,47 (169) СсылкаA0,43 (82) 0,53 (193) 0,00006 (0,35-0,71) 0,50G / G0,40 (52) 0,24 (44) СсылкаA / G0,34 (40) 0,45 (81 ) 0,002 (0,23-0,75) 0,42 А / А0,26 (21) 0,31 (56) 0,0004 (0,16-0,63) 0,32 Италия (n = 107) HapMap-TSId (n = 88) G0,36 (84) 0,33 (59 ) СсылкаA0,64 (130) 0,67 (117) 0,25 (0,50-1,21) 0,78 Г / Г0,06 (15) 0,10 (9) СсылкаA / G0,61 (54) 0,47 (41) 0,65 (0,28-2,16) 0,79 А / А0,33 (38) 0,43 (38) 0,35 (0,20-1,68) 0,60
a: Йоруба, Ибадан, Нигерия; b:
примесь из Хань-китайца в Бейджинге, Китай, южно-ханский китайский, японский
в Токио, Япония; c: примесь колумбийца из
Медельин, Колумбия, мексиканская родословная из Лос-Анджелеса, США
Америка, Пуэрто-Рикан, из Пуэрто-Рико; d: Тосканы,
Италия; CI: доверительный интервал; LTF: кодирование лактоферрина
ген; OR: отношение шансов; SNP: однонуклеотидный полиморфизм.

Следовательно, частоты аллелей и генотипов обоих полиморфизмов не были
статистически различны при сравнении EI с детьми из ЕС в наших популяциях (таблицы I, II).

Полиморфизмы Thr29Ala и Arg47Lys были в LD (p <0,07, D'статистике> 0,72;
r2 статистика> 0.11 для всех групп) и объединены в три основных
гаплотипы (AG, GG и GA, с частотами> 0,01) и один младший (AA, с частотой
≤ 0,01). Сравнивая частоты гаплотипов между ЕС и ЭИ в четырех популяциях,
не было обнаружено статистически значимых различий при использовании теста Фишера с 4 х 2
таблицу (таблица V). Те же результаты были получены
учитывая наиболее частый гаплотип в качестве эталона и анализ всех других гаплотипов
по сравнению с этой ссылкой (данные не показаны).

ТАБЛИЦА V
Частоты гаплотипа LTF (и числа) в человеческом
инфицированных вирусом иммунодефицита (ВИЧ) (+) и отрицательных (-) детей в четырех
анализируются разные популяции
Гаплотипы LTF (Thr29Ala-Arg47Lys) ВИЧ-ВИЧ + ВИЧ-инфекции против ВИЧ +
(p) African = 30n = 52 AG0,77 (23) 0,77 (40) 1,00 GG0,20 (6) 0,19 (10) GA0,03 (1) 0,04 (2) AA0,00 (0) 0,00 (0) LD (p; D ‘; r2) 0,07; 0,99; 0.110.01; 0,99; 0,13-Indian = 62n = 90 AG0,47 (29) 0,39 (35) 0,56 GG0,19 (12) 0,25 (23) GA0,34 (21) 0,36 (32) AA0,00 (0) 0,00 (0) LD ( p; D ‘; r2) <0,01; 0,99; 0,45 <0,01; 0,99; 0,35-Braziln = 70n = 156 AG0,46 (32) 0,51 (79) 0,19 GA0,37 (26) 0,32 (50) GG0,11 (8) 0,16 (25) AA0,06 (4) 0,01 (2) LD ( p; D '; r2) <0,01; 0,72; 0,41 & lt; 0,01; 0,91; 0,45-Italyn = 36n = 178 GA0,64 (23) 0,60 (106) 0,85 AG0,25 (9) 0,30 (54) GG0,11 (4) 0,10 (17) AA0,00 (0) 0,01 (1) LD ( p; D '; r2) <0,01; 0,99; 0,59 & lt; 0,01; 0,97; 0,63-LD: нарушение равновесия; LTF: кодирование лактоферрина ген.

Было описано несколько биологических активностей лактотрансферарина против ВИЧ-1
далеко, от ингибирования взаимодействия вирус-клеток через CXCR4 и CCR5
связывание или вирусное gp120 блокирование петли V3 (Berkhout et al.
2002), для ингибирования вирусных процессов в клетках-хозяевах (Ng et al., 2001). В последнее время Wong et
и др. (2014) показали ингибирующую активность фрагментов лактотрансферрина
лактоферрицин и лактоферрампин против обратной транскриптазы ВИЧ-1 и интегразы,
соответственно.

Снижение концентрации лактотрансферарина в сыворотке ранее ассоциировалось
с повышенной восприимчивостью к ВИЧ-1 (Defer et
и др. 1995, Semba et al. 1998, Dapsanse et al. 2001) и прогрессирование СПИДа (van der Strate et al., 2001). Кроме того, последние
работы изучали роль лактотрансфера в здоровье полости рта среди ВИЧ-1 инфицированных
предметы. Alves et al. (2014) наблюдалось выше
слюнных лактотрансферрина у ВИЧ-инфицированных детей во время
Candida sp. оральная колонизация. Ferreira et al. (2014 г.) не сообщал об изменениях уровня лактотрансферарина в
десневая крестикулярная жидкость и слюна у инфицированных ВИЧ-1 субъектов с хроническим
периодонтит.

Насколько нам известно, исследования, изученные до сих пор, не связаны с возможной ассоциацией
между генетическими вариантами LTF и восприимчивостью к инфекции ВИЧ-1 или
с прогрессированием СПИДа и его клиническими проявлениями.

Два функциональных полиморфизма в гене LTF, названные Thr29Ala и
Arg47Lys, ранее были связаны с повышенной восприимчивостью к периодонтиту
(Velliyagounder et al., 2003, Jordan et al., 2005, Wu et al., 2009), кариес зубов
(Azevedo et al., 2010, Fine и др., 2013), рак яичников (Cao et al., 2011), карцинома носоглотки (Zhou et al., 2012), дислипидемия (Moreno-Navarrete et al., 2008) и стеноз коронарной артерии (Videm et al., 2012). В нашем исследовании Thr29Ala и
Полиморфизмы Arg47Lys анализировали, чтобы исследовать возможную роль этих
Генетические варианты LTF на ВИЧ-1 ПМР.

Наш анализ ассоциации, проведенный среди детей, рожденных от ВИЧ-1 положительных матерей от
четыре разных популяции, указывает, что LTF Thr29Ala и
Частоты аллелей Arg47Lys, генотипа и гаплотипа сходны у инфицированных ВИЧ-1 и
ВИЧ-1 детей ЕС, а также сопоставимы с данными по проекту HapMap
(Международный консорциум HapMap 2003) и 1000
Проект геномов (GPC et al., 2012); бразильское население не следит за тем же
частое распределение, вероятно, из-за этнической гетерогенности среди бразильцев, что
являются примесью африканских, кавказских и коренных американских популяций (Alves-Silva et al., 2000), и учитывая, что
Популяция AMR, которая использовалась в качестве сравнения, не является бразильской, но является примесью
из Колумбии из Медельина, мексиканской родословной из Лос-Анджелеса и Пуэрто-Рикан.

Во время описательного анализа африканское и итальянское население представлялось противоположным
аллельные частоты. С другой стороны, среди индийских и бразильских субъектов
частоты двух полиморфизмов казались похожими.

Никаких существенных различий не было обнаружено при сравнении ВИЧ-1-положительного и отрицательного ВИЧ-1
детей, предполагая, что два полиморфизма LTF могут быть не
участвуют в вертикальной передаче ВИЧ-1. Однако данные являются предварительными и
сравнение частот между отдельными группами людей довольно сложно
выполняются: не исключено, что отсутствие ассоциации может быть частично обусловлено
малый размер выборки исследуемых популяций в сочетании с небольшим эффектом
LTF в восприимчивости к ВИЧ-1, многофакторный признак. В самом деле,
хотя общее количество анализируемого индивидуума составляло 337, классификация по ВИЧ-1
положительных и отрицательных, а в четырех подгруппах, основанных на этническом происхождении,
снижение мощности исследования. Фактически, за исключением анализа гаплотипов в
Бразильское население (мощность = 0,96), все остальные испытания имели низкую мощность (0,07 для африканских
Население; 0,51 для индийского населения и 0,32 для итальянского населения).
недоступность других образцов не позволила увеличить размер выборки; это было
ограничение нашего исследования, которое может повлиять на оценку потенциальной роли
Генетические варианты LTF в контексте восприимчивости к ВИЧ-1
инфекционное заболевание.

Также важно рассмотреть трудности при сравнении SNP LTF
частоты внутри групп, также предполагая, что изученные популяции являются множествами
людей разного этнического происхождения. Однако, даже если число физических лиц
мы попытались воспроизвести результаты ассоциации в разных этнических группах,
осознавая, что любая реплика и сравнение в четырех проанализированных группах вполне
трудно из-за низкой частоты SNP LTF.

Предыдущие результаты показали, что лактотрансферрин может играть роль в вертикали ВИЧ-1
передачи, но не было проведено никаких исследований по способности двух
LTF, чтобы предотвратить проникновение ВИЧ-1 в клетки или вмешаться
с вирусными процессами. Учитывая наши отрицательные результаты, можно предположить, что,
хотя два полиморфизма не являются синонимами и приводят к двум аминокислотным
замещения, эти вариации не могут изменять противовирусную активность зрелых
белок; PolyPhen-2 (Adzhubei et al., 2010)
программное обеспечение предсказывало, что два SNP являются доброкачественными и, таким образом, не могут радикально
белка. Другая гипотеза состоит в том, что если даже два полиморфизма могут влиять на
антивирусную роль белка, возможно, прирост экспрессии генов, обусловленный внешним
факторы, отличные от генетических вариаций, могут компенсировать изменения в пределах
молекулы. Исследование, проведенное Moreno-Navarrete et al.
(2008) показали, что два полиморфизма LTF не
коррелируют с уровнем белка плазмы в испанском населении.

К сожалению, в этом исследовании, будучи ретроспективным, проведенным по историческим группам
ВИЧ-1, инфицированных по вертикальной передаче, биологические образцы, отличные от
ДНК не были доступны для проведения функциональных исследований и исследования эффективных
влияние генетических вариантов LTF на производство белка или на белок
функциональность. Другими ограничениями в исследовании являются отсутствие информации о
генотипов матери и относительно случаев грудного вскармливания.

Наши результаты показывают, что генетические полиморфизмы LTF Thr29Ala и
Arg47Lys не связаны с восприимчивостью к ВИЧ-1 MTCT, но наши данные
предварительное, полученное на низком числе индивидуумов, также отсутствие функциональных
характеристика анализируемых SNP. Поэтому дальнейшие масштабные исследования и
функциональный анализ необходимы для выяснения потенциальной роли LTF
полиморфизма генов при восприимчивости к ВИЧ-1.

Финансовая поддержка: Министерство здравоохранения Италии (RC 2007) (FVG 2006)

LZ и VP имеют стипендии от IRCCS Burlo Garofolo.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *