Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Фиксированная доза подкожного Метилналтрексона у пациентов с повышенной заболеваемостью и опиоид-индуцированным запор: результаты рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования и расширение открытой метки

Fixed-Dose Subcutaneous Methylnaltrexone in Patients with Advanced Illness and Opioid-Induced Constipation: Results of a Randomized, Placebo-Controlled Study and Open-Label Extension
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4492709/

Предыстория: подкожный метилналтрексон (MNTX), дозированный на основе массы тела, эффективен и хорошо переносится при индуцировании дефекации у пациентов с прогрессирующей болезнью и опиоидным запором (ОИК); однако введение MNTX с фиксированной дозой может улучшить легкость введения.

Цель: Цель исследования заключалась в оценке безопасности и эффективности фиксированной дозы MNTX в двухфазных испытаниях 4.

Методы: в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (РКИ) пациенты с прогрессирующей болезнью и ОИК получали MNTX (8 мг или 12 мг по массе тела [38 кг до <62 кг или ≥62 кг соответственно]) или плацебо через день (QOD) в течение двух недель. Пациенты, закончившие RCT, могли зарегистрироваться в исследовании с открытым расширением (OLE) с использованием MNTX по мере необходимости (PRN). Первичная конечная точка была в процентах от пациентов с безаварийным движением кишечника (RFBM) в течение четырех часов после ≥2 первых 4 доз в течение первой недели.

Результаты. В РКИ 116 и 114 пациентов получали MNTX и плацебо, соответственно, и 149 пациентов продолжали исследование OLE. Процент пациентов, достигших первичной конечной точки, составил 62,9% и 9,6% для групп MNTX и плацебо, соответственно (p <0,0001). Среднее время для RFBM после первой дозы составляло 0,8 часа и 23,6 часа в группах MNTX и плацебо, соответственно (p <0,0001). Результаты эффективности во время исследования OLE соответствовали РКИ. MNTX продемонстрировал благоприятный профиль безопасности в исследовании RCT и OLE.

Вывод: фиксированная доза MNTX, вводимая QOD в RCT и PRN в исследовании OLE, продемонстрировала высокую эффективность и была хорошо переносится при лечении ОИС у пациентов с прогрессирующей болезнью.

Опиоиды часто назначают для лечения умеренной и сильной боли и одышки у пациентов с прогрессирующей болезнью, а запор является распространенным и часто тревожным побочным эффектом хронической опиоидной терапии.1 Опиоид-индуцированный запор (ОИК) наблюдается у 95% пациентов с прогрессирующей болезнью, принимающей долгосрочные опиоиды2. Тяжелая ОИК может привести к снижению дозы опиоидов или ограничить повышение титрования, что приведет к недостаточному контролю боли.3 ОИК может оказать глубокое негативное влияние на качество жизни пациентов и увеличить расходы на здравоохранение, связанные с более высокие ставки госпитализации, стационарные дни и посещения отделения неотложной помощи.4,5

В большинстве случаев ОИК управляется неспецифически с помощью смягчителей стула, осмотических агентов и стимуляторов слабительных.6 Однако эти подходы часто недостаточны и обременительны, и нет никаких доказательств их эффективности для ОИК в контролируемых клинических испытаниях.6-8 Кроме того, эти стратегии не нацелены на основную причину ОИК. Опиоиды вызывают ОИК за счет ингибирования двигательной активности желудочно-кишечного тракта, прежде всего с помощью локальных μ-опиоидных рецепторов в сплетении myentericus, сложной нейронной сети кишечника.9-11 Были разработаны две стратегии для специфического блокирования локальной активации μ-опиоидных рецепторов опиоидами: (1) энтеральное использование антагонистов с центральным действием μ-опиоидных рецепторов с ограниченной системной абсорбцией и (2) введение периферически ограниченных антагонистов μ-опиоидных рецепторов.12-14. Центробежно антагонисты μ-опиоидного рецептора, такие как налоксон и налтрексон, могут ОКИ, но они также могут отрицательно влиять на опиоидные анальгетические эффекты из-за их способности пересекать гематоэнцефалический барьер. Тем не менее, периферически ограниченные антагонисты антагонистов μ-опиоидов имеют ограниченный доступ к центральной нервной системе и, следовательно, облегчают ОИК без ущерба для централизованно опосредованного воздействия опиоидной анальгезии.

Метилналтрексон (MNTX), периферически ограниченный антагонист антагонистов μ-опиоидов и производное налтрексона, имеет ограниченную способность пересекать гематоэнцефалический барьер и противодействует нежелательным опиоидным эффектам на кишечнике, таким как задержка опорожнения желудка15 и продление времени перорального фекального .16 Безопасность и эффективность подкожного MNTX для индукции дефекации у пациентов с прогрессирующей болезнью и ОИК и получения паллиативной помощи были оценены в двух двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых, исследованиях фазы 3. [17]. Эти испытания были с использованием взвешенного дозирования MNTX. По сравнению с дозированием на основе веса введение фиксированной дозы подкожного MNTX может упростить и улучшить удобство введения для пациентов и лиц, осуществляющих уход. Таким образом, было проведено рандомизированное плацебо-контролируемое исследование (РКИ) и исследование открытой метки (OLE) для определения эффективности и безопасности подкожного MNTX с фиксированной дозой у пациентов с прогрессирующей болезнью и ОИС в различных ситуациях здравоохранения ,

В двойном слепом многоцентровом двухнедельном RCT (исследование 4000, идентификатор ClinicalTrials.gov NCT00672477) пациенты были рандомизированы (1: 1) для приема подкожного MNTX (8 мг или 12 мг в расчете на массу тела от 38 кг до < 62 кг или ≥62 кг соответственно) или плацебо, вводимые через день (QOD) в различных клинических условиях (например, стационарная, амбулаторная, неотложная помощь, долгосрочный уход, помощь жилью, домашний хоспис и квалифицированное медсестринское учреждение). После посещения клиники / базовой линии лечения фаза лечения состояла из трех запланированных посещений: на 1-й день (первая доза), 7-й день (доза три или четыре) и 14-й день (или досрочное завершение). Пациенты, получавшие MNTX или плацебо, завершившие этап лечения этого исследования, могли зарегистрироваться в OLE-исследовании, если бы они соответствовали критериям отбора. Пациенты, не участвовавшие в исследовании OLE, имели последующий визит через 15-21 день после последней дозы исследуемого препарата. В многоцентровом 10-недельном исследовании OLE (исследование 4001, идентификатор ClinicalTrials.gov NCT00672139) пациенты получали MNTX на основе массы тела (8 мг или 12 мг на 38 кг до <62 кг или ≥62 кг соответственно) на (PRN), но не более одной дозы в день. В исследовании OLE начальный визит сопровождался посещением фазы лечения на 4-й и 10-й неделях (или раннее прекращение). Пациенты также провели последующий визит через 15-21 день после введения последней дозы MNTX в исследовании OLE. Протокол был одобрен институциональными комиссиями по обзору и комитетами по этике, и все пациенты предоставили письменное информированное согласие.

Пациенты, имеющие право на РКИ, были старше 18 лет с развитой болезнью (определялись как терминальная болезнь (например, неизлечимый рак или другая болезнь конечной стадии)), ожидаемая продолжительность жизни ≥1 месяц и ОИК (<3 дефекации в последняя неделя и отсутствие движения кишечника в течение 24 часов или отсутствие движения кишечника за 48 часов) и получали стабильные дозы слабительных и опиоидов. Пациенты получали опиоиды по регулярному графику в течение ≥2 недель до первой дозы исследуемого препарата, а стабильный режим опиоидов определялся как уменьшение дозы опиоидов ≥50% за ≥3 дня до первой дозы исследуемого препарата. Пациенты с любым заболеванием, вызывающим желудочно-кишечную непроходимость или клинически значимое активное дивертикулярное заболевание, фекальную импотенцию, перитонит, операцию на кишечнике ≤10 дней до дозирования или фекальную стомику или с массой тела менее 38 кг, были исключены. Для каждого пациента требовался стабильный слабительный режим ≥3 дня до первой дозы исследуемого препарата, и исходный режим продолжался в течение двухнедельного периода лечения по мере необходимости. Пациенты в исследовании OLE имели аналогичные требования к приемлемости, как и в РКИ, завершили РКИ и имели ожидаемую потребность в лечении ОИК в течение 10-недельного исследования. Базовый режим слабительного действия, назначаемый во время РКИ, продолжался в течение 10-недельного исследования OLE по мере необходимости. Пациентам разрешалось использовать спасательные препараты или при необходимости проводить процедуру ручной диссипации, но не в течение четырех часов до или через четыре часа после приема дозы исследуемого препарата как в РКИ, так и в исследовании OLE. Запрещенные лекарственные средства в исследованиях РКИ и ОЭЛ включали тегасерод, любипростон, опиоидные антагонисты или частичные антагонисты и комбинированные опиоидные и опиоидные антагонистические продукты.

Пациентам или их опекунам были предоставлены дневники для ежедневной записи информации о клинически значимых изменениях кишечника во время исследования РКИ и ОЛЕ; пациенты должны были возвращать свои дневники сотрудникам исследования при каждом посещении. В РКИ первичной конечной точкой эффективности был процент пациентов с беспозвоночным движением кишечника (RFBM) в течение четырех часов после ≥2 первых четырех доз (т.е. первая неделя лечения). RFBM определяли как движение кишечника без использования каких-либо спасательных препаратов или процедур в течение четырех часов до движения кишечника.

Вторичные конечные точки эффективности в РКИ включали процент пациентов с первым RFBM в течение четырех часов после первой дозы, процент пациентов с RFBM в течение четырех часов после ≥4 максимальных 7 доз, количество испражнений в течение 24 часов после дозирования в неделю количество RFBM в течение 24 часов после дозирования в неделю, процент пациентов, использующих спасательные слабительные, время до первого RFBM после первой дозы исследуемого препарата и время для RFBM в течение 24 часов после каждой дозы.

Конечные точки эффективности в исследовании OLE были разведывательными и включали количество испражнений в течение 24 часов после дозирования в неделю, количество дней с дефекацией в течение 24 часов после введения дозы в неделю и процент инъекций, приводящих к движению кишечника в течение четырех часов дозирования.

Оценки безопасности включали мониторинг неблагоприятных событий (AE), клинических лабораторных тестов, жизненно важных признаков и сопутствующих лекарств на протяжении всей фазы лечения (дни с 1 по 14) и в течение периода наблюдения (дни с 15 по 29) в РКИ и в течение 10 -недельное исследование OLE. В РКИ пациенты оценивали текущую боль и худшую боль за предыдущие четыре часа (± 30 минут, по шкале от 0 [нет] до 10 [наихудшая возможная боль]) на исходном уровне после первой дозы исследуемого препарата (1-й день) , и после четвертой дозы препарата (обычно на 7-й день).

Демографические характеристики и исходные характеристики болезни были обобщены с использованием описательной статистики. По оценкам, 127 пациентов в каждой группе лечения (N = 254 пациента) в РКИ обеспечивали> 90% -ную мощность для обнаружения разницы в 20% между группами MNTX и плацебо для конечной точки первичной эффективности (α = 0,05, двусторонняя). В РКИ первичные и вторичные анализы конечной точки эффективности проводились в популяции, предназначенной для лечения. Группы лечения сравнивали с использованием стратифицированного теста Cochran-Mantel-Haenszel, а базовый вес тела (<62 кг против ≥62 кг) считался основным источником изменчивости и использовался как фактор стратификации для всех анализов эффективности в РКИ. Точный критерий Фишера использовался для сравнения первичной эффективности конечных точек групп лечения на основе базовой массы тела (≤114 кг против> 114 кг). Для конечных точек времени-события (например, времени до первого RFBM) распределение времени события оценивалось с использованием метода Каплана-Мейера. Население безопасности как в РКИ, так и в исследовании OLE включало всех пациентов, которые получали ≥1 дозу исследуемого препарата.

В РКИ 237 пациентов рандомизированы, 230 пациентов получили ≥1 дозу исследуемого препарата (116 и 114 пациентов в группах MNTX и плацебо, соответственно, см. Рис.1). Из 156 пациентов, поступивших в исследование OLE из РКИ, 149 получили ≥1 дозу MNTX. Демографические и базовые характеристики в целом сходны между группами лечения в РКИ (см. Таблицу 1). В группе MNTX примерно две трети пациентов имели массу тела ≥62 кг и получали МНТХ 12 мг / сут. Пять пациентов в каждой группе лечения весили> 114 кг. Общая популяция пациентов (n = 230) в РКИ была хорошо сбалансирована между мужчинами и женщинами, а пациенты были преимущественно белыми (93,9%) со средним возрастом 65,5 лет. Кроме того, наиболее распространенной распространенной болезнью был рак (66,1%), средняя суточная доза морфина составила 176,8 мг / сут, а средняя продолжительность ОИК составляла 76,6 недели. Не было различимых различий в демографических и базовых характеристиках между группами MNTX и плацебо.

Расположение пациента. MNTX, метилналтрексон; OLE, расширение открытой метки; RCT, рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. * Другая категория включает в себя прекращение лечения по запросу исследователя и пациента. † Семь пациентов были зарегистрированы в исследовании OLE, но не получали никаких лекарств.

Демографические и базовые характеристики для РКИ

Пациенты могли принимать ≥1 слабительное.

BM, движение кишечника; MNTX, метилналтрексон; ОИК, вызванный опиоидами запоры; QOD, через день; RCT, рандомизированное плацебо-контролируемое исследование; SD, стандартное отклонение.

В исследовании OLE, аналогичном РКИ, популяция пациентов была хорошо сбалансирована между мужчинами (48,3%) и женщинами (51,7%), а пациенты были преимущественно белыми (92,6%) со средним возрастом 65,9 лет. Девяносто два (61,7%) из 149 пациентов получали MNTX 12 мг / день, а 57 (38,3%) пациентов получали MNTX 8 мг / день. Как и у пациентов в РКИ, рак был наиболее распространенным распространенным заболеванием (57,0%), а средняя суточная доза морфина составляла 157,0 мг / день. Во время исследования OLE среднее (SD) и среднее (диапазон) количество полных инъекций на одного пациента составляли 13,0 (11,3) и 10 (1-47) соответственно.

Для первичной конечной точки РКИ доля пациентов, у которых была RFBM в течение четырех часов после ≥2 первых 4 доз исследуемого препарата в течение первой недели лечения, составила 62,9% (95% доверительный интервал [ДИ], 53,5% до 71,7%) для плеча MNTX и 9,6% (95% ДИ, 4,9% до 16,6%) для плацебо (p <0,0001, см. рисунок 2). Базовый вес пациента (<62 кг против ≥62 кг) не влиял на ответ первичной конечной точки лечения MNTX по сравнению с плацебо (62,2% против 7,3% для MNTX по сравнению с плацебо в группе <62 кг по сравнению с 63,4% против 11,0% для MNTX против плацебо в группе ≥62 кг, p <0,0001). Хотя было несколько пациентов с базовым весом тела> 114 кг, первичный ответ конечной точки для этой группы (60,0% против 0% для MNTX [n = 5] по сравнению с плацебо [n = 5], p = 0,1667) был аналогичным по сравнению с для пациентов с базовым весом тела ≤114 кг (63,1% против 10,1% для MNTX [n = 111] по сравнению с плацебо [n = 109], p <0,0001).

RFBM в течение четырех часов после ≥2 первых 4 доз MNTX или плацебо в течение первой недели лечения в РКИ. MNTX, метилналтрексон; RCT, рандомизированное плацебо-контролируемое исследование; RFBM, спасательное движение кишечника.

Значительные различия, благоприятствующие MNTX, наблюдались для всех конечных точек вторичной эффективности, измеренных в РКИ (см. Таблицу 2). Время для RFBM после первой дозы в РКИ было быстрым в группе MNTX со средним временем 0,8 часа против 23,6 часов для группы плацебо (p <0,0001, см. Рисунок 3). Среднее время до первого RFBM после первой дозы было одинаковым в обеих весовых группах (0,8 часа против 24,5 часов для MNTX против плацебо в группе <62 кг по сравнению с 0,8 часа против 22,2 часа для MNTX по сравнению с плацебо в группе ≥62 кг; р <0,0001). Кроме того, медианное время до первого RFBM в течение 24 часов после каждой дозы было значительно короче у пациентов в группе MNTX по сравнению с пациентами в группе плацебо (p <0,005 после первой, третьей, четвертой, пятой, шестой и седьмой дозы) , Эффективность во время 10-недельного исследования OLE (см. Таблицу 3) в целом соответствовала результатам двухнедельного РКИ.

Кривая Каплана-Мейера на время движения кишечника после первой дозы исследуемого препарата в группах MNTX и плацебо в РКИ. MNTX, метилналтрексон; RCT, рандомизированное плацебо-контролируемое исследование; RFBM, спасательное движение кишечника.

Конечные точки вторичной эффективности в РКИ

BM, движение кишечника; CI, доверительный интервал; MNTX, метилналтрексон; RCT, рандомизированное плацебо-контролируемое исследование; RFBM, спасательное движение кишечника.

Конечные точки эффективности в исследовании OLE

У двух пациентов в группе MNTX 12 мг не было данных о дневнике и они не были включены в анализ эффективности.

BM, движение кишечника; MNTX, метилналтрексон; OLE, расширение открытой метки; PRN, при необходимости; SD, стандартное отклонение.

В RCT наиболее распространенными AE в группе MNTX были боль в животе и тошнота (см. Таблицу 4). Наиболее распространенными AE, которые, по мнению исследователей, могут быть связаны с исследуемым препаратом в группе MNTX, были боль в животе (28,4%), метеоризм (6,0%), диарея (5,2%) и тошнота (4,3%). Процент AE, который привел к прекращению исследования, составил 10,3% в группе MNTX и 6,1% в группе плацебо. Более серьезные AE (SAEs) были зарегистрированы в группе плацебо (21,1% против 12,1% в группе MNTX), при этом ни один из SAE, рассматриваемых исследователем, не был исследован исследователем. В целом, в РКИ было 25 смертей (11 и 14 в группах MNTX и плацебо, соответственно); большинство смертей были связаны с основной прогрессией заболевания (9/11 и 13/14 смертей в группах MNTX и плацебо, соответственно).

Резюме неблагоприятных событий во время RCT и исследования OLE

Сообщается в> 5% пациентов в любой группе в РКИ и перечислено наиболее распространенным AE во время РКИ для группы MNTX.

AE, неблагоприятное событие; MNTX, метилналтрексон; OLE, расширение открытой метки; PRN, при необходимости; QOD, через день; RCT, рандомизированное плацебо-контролируемое исследование; SAE, серьезное неблагоприятное событие.

В исследовании OLE наиболее распространенными AE (> 10% пациентов) были боль в животе, периферический отек, диарея, падение, тошнота, состояние сознания, астения и одышка (см. Таблицу 4). AE, которые, по мнению исследователей, были, по крайней мере, связаны с исследуемым препаратом, имели место у 25,5% пациентов в исследовании OLE; наиболее распространенными (сообщалось у ≥5 пациентов) были боль в животе (15,4%), диарея (7,4%) и метеоризм (3,4%). АЕ, ведущие к прекращению исследования, наблюдались у 6,0% пациентов, а САЭ — у 39,6% пациентов, в том числе у 41 (27,5%). Большинство смертей (37 из 41 [90%]) были связаны с прогрессированием основного заболевания. Ни один из SAE не рассматривался как исследуемый препарат, связанный с исследователем. Согласно исследованию OLE, у 44 (29,5%) пациентов отмечалось прогрессирование заболевания.

Пациенты в обеих группах лечения RCT имели сходные средние балльные баллы на исходном уровне (4,0 в обеих группах) и показали минимальные изменения на седьмой день (3,5 и 3,8 для групп MNTX и плацебо, соответственно). В РКИ медиана использования опиоидов во время исследования была сопоставима с исходным использованием как для MNTX (180,0-164,6 мг морфина эквивалентов в день), так и для плацебо (160,8-127,1 мг морфина эквивалентов / день). Среднее ежедневное использование опиоидов в исследовании OLE в дозах, эквивалентных морфию (121 мг / день), было сопоставимо с исходными значениями в начале исследования OLE (157 мг / день).

Безопасность и эффективность подкожного MNTX при лечении ОИК у пациентов с прогрессирующей болезнью в условиях хосписа и паллиативной помощи были продемонстрированы в двух основных этапах 3-й фазы; однако в этих исследованиях использовалось взвешенное дозирование MNTX.17,18. Поскольку введение MNTX на основе веса может быть путаным и утомительным для пациентов и лиц, обеспечивающих уход, для получения переменной дозы лекарственного средства, использование MNTX с фиксированной дозой может быть полезным для этого хрупкого пациента Население. В представленном здесь исследовании представлены результаты двух испытаний фазы 4, в которых оценивается безопасность и эффективность подкожного MNTX с фиксированной дозой для лечения ОКИ у пациентов с развитой болезнью. Используя базовый вес в качестве основы для выбора дозы, фиксированная доза, использованная в этом исследовании (8 мг и 12 мг MNTX), приводила к ряду воздействий, которые были близки к диапазону экспозиций, наблюдавшихся во время исследования 0,15 мг / кг при здоровом добровольцев различного веса.19 Кроме того, пациенты в этих двух исследованиях были зачислены из различных медицинских учреждений, тем самым предоставляя информацию о безопасности и эффективности использования фиксированной дозы MNTX в нескольких ситуациях оказания медицинской помощи.

Как и результаты исследований фазы 3, 17,18 фиксированных доз MNTX, вводимых QOD во время RCT, продемонстрировали высокую эффективность при лечении ОИС у пациентов с прогрессирующей болезнью. Эта популяция пациентов не реагировала на стандартный режим слабительного и продолжала иметь ОИК на исходном уровне, несмотря на продолжающееся слабительное применение. Значительно превосходила эффективность с MNTX по сравнению с плацебо для первичной и всех вторичных конечных точек, оцененных в РКИ. Реакция на MNTX была быстрой, и большинство пациентов получали RFBM в течение одного часа лечения. Преимущество более коротких срединных времен для RFBM с использованием MNTX по сравнению с плацебо сохранялось для всех семи двойных слепых доз в РКИ. Базовый вес пациента (<62 кг против ≥62 кг) существенно не влиял на профиль эффективности MNTX по сравнению с плацебо для облегчения ОКИ. Кроме того, преимущество фиксированных доз MNTX, наблюдаемых в РКИ, было долговечным в течение 10 недель исследования OLE.

Фиксированная доза MNTX продемонстрировала благоприятный профиль безопасности, соответствующий утвержденной маркировке для этого препарата во время этого двухнедельного РКИ у пациентов с прогрессирующим заболеванием.20 Профиль переносимости MNTX также был благоприятным в 10-недельном исследовании OLE. Подобно тому, что наблюдалось в трех основных испытаниях, 17,18,21 боль в животе была наиболее распространенной AE у пациентов, получавших MNTX в обоих исследованиях, которая была в основном легкой и умеренной по интенсивности. Преднамеренная инициатива пропульсивной перистальтики кишечника во время реакции нормального кишечника, вызванная MNTX, может быть воспринята как боль в животе у некоторых пациентов. SAE были менее распространены с MNTX, чем с плацебо в этом исследовании. В соответствии с предыдущими исследованиями в области паллиативной помощи и неравномерной боли MNTX не влиял на опиоид-индуцированную аналгезию, 17,18,22, усиливая концепцию периферически ограниченного действия MNTX.

Ограничение исследования заключается в том, что эффективность фиксированной дозы MNTX у пациентов весом менее 38 кг не оценивалась, поскольку эти пациенты были исключены из исследования. Кроме того, фаза лечения РКИ была ограничена продолжительностью в две недели, хотя данные фазы исследования OLE свидетельствуют о том, что эффективность поддерживалась на более длительный период. В заключение, подкожная фиксированная доза MNTX, введенная QOD в RCT и PRN в исследовании OLE, продемонстрировала быструю и долговременную эффективность при лечении ОИК у пациентов с развитой болезнью. Профиль безопасности был благоприятным без новых проблем безопасности, выявленных с дозой MNTX до 12 мг / сут в течение 12 недель лечения.

Техническая редакционная и медицинская письменная помощь была предоставлена, под руководством авторов, Пратибхой Хеббар, PhD, Synchrony Medical Communications, LLC, Западный Честер, Пенсильвания. Финансирование этой поддержки было предоставлено Salix Pharmaceuticals, Ltd., Raleigh, North Carolina.

Джанет Булл находится в бюро ораторов и консультативном совете Salix Pharmaceuticals, Ltd. Чарльз В. Уэлман находится в бюро ораторов и получил гранты на исследования от Salix Pharmaceuticals, Ltd. Он также получил гранты на исследования от Progenics Pharmaceuticals. Роберт Дж. Израиль является постоянным сотрудником и акционером Progenics Pharmaceuticals. Эндрю К. Барретт является штатным сотрудником Salix Pharmaceuticals, Ltd. Крейг Патерсон является штатным сотрудником Salix Pharmaceuticals, Ltd. Уильям П. Форбс является офицером и штатным сотрудником Salix Pharmaceuticals, Ltd.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *