Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Рандомизированное, двойное слепое, активное контролируемое, двойное манекенное исследование с параллельной группой для определения безопасности и эффективности таблеток пролонгированного высвобождения оксикодона / налоксона у пациентов с умеренной / тяжелой хронической раковой болью

A randomized, double-blind, active-controlled, double-dummy, parallel-group study to determine the safety and efficacy of oxycodone/naloxone prolonged-release tablets in patients with moderate/severe, chronic cancer pain
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3255516/

Цель: изучение того, могут ли таблетки оксцидона / налоксона пролонгированного высвобождения (OXN PR) улучшить запор и поддерживать аналгезию по сравнению с таблетками пролонгированного высвобождения оксикодона (OxyPR) у пациентов с умеренной / тяжелой раковой болью.

Методы: рандомизированное, двойное слепое, активное контролируемое, двойное фиктивное, параллельное групповое исследование, в котором 185 пациентов были рандомизированы для приема до 120 мг / сут OXN PR или OxyPR в течение 4 недель. Оценки эффективности включали в себя индекс функции кишечника (BFI), короткую форму для краткой пополнения (BPI-SF), использование слабительных и спасательных препаратов. Качество жизни (QoL) и оценки безопасности были проведены.

Результаты: через 4 недели средний балл BFI был значительно ниже с OXN PR; среднее общее слабительное потребление было на 20% ниже с OXN PR. Средние баллы BPI-SF были одинаковыми для обоих видов лечения, и средняя скорость использования обезболивающих средств спасения была низкой и сопоставимой. Оценки QoL были стабильными и сопоставимыми с большим улучшением оценок QoL, связанных с запорами, с OXN PR. В целом, показатели неблагоприятных реакций на лекарства были одинаковыми.

Выводы: OXN PR обеспечивает превосходную функцию кишечника у пациентов с раковой болью по сравнению с OxyPR без ущерба для эффективности обезболивания или безопасности. Это исследование подтверждает, что OXN PR хорошо переносится и эффективен у пациентов с раковой болью, и результаты соответствуют тем, которые наблюдаются у пациентов, не страдающих злокачественными новообразованиями.

Пациенты с онкологическим заболеванием испытывают широкий спектр проблем, связанных не только с самой болезнью, но и с вовлечением в лечение и связанными с ними побочными эффектами. Боль представляет особую озабоченность у пациентов с раком, которые оказывают значительное влияние на качество жизни.1,2 Более 80% пациентов с раком с передовым метастатическим заболеванием испытывают боль, вызванную главным образом прямой инфильтрацией опухоли.2 Опиоиды рекомендуются для лечения умеренных / тяжелая раковая боль ВОЗ и текущие руководящие принципы, 1-4 и признаны в качестве выбора. 2 Полусинтетический опиоидный анальгетический оксикодон стал краеугольным камнем управления болью в широком диапазоне условий, 5 включая раковые заболевания боль.6,7 Однако успешное лечение боли опиоидами требует, чтобы преимущества этих агентов перевешивали влияние связанных с лечением побочных эффектов, таких как запор.8,9 До 95% пациентов с заболеванием, связанным с раком, с наибольшей частотой наблюдается у тех, кто получает опиоидную терапию.10 Это осложнение может привести к дальнейшему ухудшению качества жизни пациентов с онкологическими заболеваниями.

Влияние опиоидов определяется расположением опиоидных рецепторов. Активация опиоидных рецепторов в центральной нервной системе приводит к анальгезии, но активация опиоидных рецепторов в стенке кишечника приводит к уменьшению подвижности кишечника, задержке опорожнения желудка, увеличению тонуса сфинктера и более медленному времени транзита кишечника.11 Следовательно, пациенты могут испытывать запор, желудок — пищеводный рефлюкс, спазмы в животе, спазм и вздутие живота; в совокупности эти симптомы известны как опиоид-индуцированная дисфункция кишечника.12,13 Опиоид-индуцированный запор (ОИК) является наиболее часто встречающимся и постоянным неблагоприятным событием (АЭ) у пациентов, получающих опиоидную анальгезию.14

Современные стратегии управления ОИК носят неспецифический характер, часто неэффективны и в значительной степени лишены достаточной базы доказательств.15 Слабительные средства часто используются и могут быть эффективными, хотя многие пациенты до сих пор не справляются с адекватным облегчением симптомов, поскольку они не могут справиться с основополагающим опиоидом связанных с механизмами.16,17 Использование периферийных опиоидных антагонистов было определено как перспективный подход; эти агенты специфически нацелены на желудочно-кишечные (GI) рецепторы без ограничения центральной анальгетической активности опиоидов.18,19 Налоксон является периферически действующим опиоидным антагонистом с низкой системной биодоступностью (<3%) после перорального введения из-за обширного печеночного метаболизма первого прохода. Следовательно, перорально вводимый налоксон действует почти исключительно на опиоидные рецепторы в тракте GI.20,23 Ориентация периферических рецепторов, в то время как щадящая центральная анальгетическая функция путем сочетания налоксона с оксикодоном стала многообещающим подходом к управлению ОИК и вызвала много академических и клинический интерес16,17,24

Три больших рандомизированных плацебо-контролируемых исследования фазы III у пациентов с не раковой болью, 25-27 плюс перспективный объединенный анализ двух из этих исследований, 28 уже подтвердили анальгезирующую эффективность комбинации пролонгированного высвобождения (PR) оксикодон / налоксон (OXN PR), а также демонстрирует преимущества в отношении функции кишечника по сравнению с оксикодоном PR (OxyPR). Важно отметить, что OXN PR не привел к снижению эффективности обезболивания по сравнению с OxyPR. Более того, высокая эффективность обезболивания и положительный эффект на функцию кишечника, связанный с ОРП, были показаны в долгосрочном исследовании 29 и в большом обсервационном исследовании. 30 Испытания, описанные выше, продемонстрировали преимущества комбинации оксикодона с налоксоном у пациентов с хронической не раковой болью. Поскольку опиоидные препараты рекомендуются для лечения умеренной / сильной боли у пациентов с раком, 1-4,31 целью настоящего исследования было исследование того, может ли OXN PR также улучшать запор и поддерживать анальгезию по сравнению с OxyPR при боли при раке пациентов.

Испытание OXN2001 (идентификатор ClinicalTrials.gov NCT00513656) 32 было четырехнедельным, международным, многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, активным контролем, двойным манекеном, параллельной группой, исследование фазы II, предназначенное для оценки безопасности и эффективности OXN PR у пациентов с умеренной / тяжелой хронической раковой болью. Исследование было начато 2 ноября 2007 года, а этап расширения был завершен 17 августа 2010 года. После периода скрининга (за 3-10 дней до рандомизации) подходящие пациенты прекратили лечение опиоидных и слабительных препаратов до исследования и были рандомизированы (в первый день / Посетите 2), чтобы напрямую переключиться на OXN PR или OxyPR в течение 4-недельной фазы двойного слепого лечения. Во время основной фазы исследования все предметы, следователи и спонсорский персонал были ослеплены. Обработки маскировались в дуплексном режиме, при этом субъектам, рандомизированным на получение OXN PR, назначали OXN PR и плацебо OxyPR, а субъектам, рандомизированным для приема OxyPR, назначали OxyPR и OXN PR-плацебо. Пациенты посещали три дополнительных посещения клиники (в дни 8, 15 и 29) и получили четыре дополнительных телефонных звонка (в дни 2, 4, 6 и 22). Пациенты могли войти в фазу расширения открытой метки, подробности и результаты которой будут сообщены отдельно. Исследование проводилось в полном соответствии с применимой хорошей клинической практикой33 и правилами и в соответствии с Хельсинкской декларацией34.

Существовали две основные цели: (i) определить, имеют ли пациенты с умеренной / тяжелой раковой болью, принимающие OXN PR, улучшение симптомов запора, измеряемое утвержденным индексом функции кишечника (BFI), 35-37 по сравнению с пациентами, принимающими OxyPR в одиночестве; и (ii) сравнить эффективность для лечения хронической боли при раке, как оценивается Краткой формой краткой боли (BPI-SF) .38 Вторичные цели включали сравнение эффектов на использование слабительных и спасательных препаратов, качество жизни ( QoL) и безопасности. Независимо от группы лечения, пациенты титровали до максимума до 120 мг / день Оксикодон PR (при необходимости). Открытые капсулы с немедленным высвобождением оксикодона (OxyIR) были доступны пациентам в качестве спасательных препаратов, до шести доз за 24 часа. Пациентам, которым необходимо было титровать до оксикодона PR 120 мг / сут, и которые регулярно требовали двух или более спасательных доз OxyIR, были изъяты из исследования. Бисакодил таблетки были доступны как слабительные спасательные лекарства, до максимум пять доз в течение семи последовательных дней.

Приемлемые пациенты в возрасте ≥ 18 лет с диагнозом рака и документированной историей умеренной / тяжелой хронической боли при раке, требующие круглосуточной опиоидной терапии (эквивалент OxyPR 20-80 мг / сут в начале исследования ). Субъекты должны были быть готовы и способны (например, психическое и физическое состояние) участвовать во всех аспектах исследования, включая использование лекарств, завершение субъективных оценок, посещение плановых клиник, заполнение телефонных контактов и соблюдение требований протокола, о чем свидетельствует предоставляя письменное, информированное согласие. Пациенты были исключены из исследования по следующим причинам: доказательства клинически нестабильной болезни или значительного сердечно-сосудистого, почечного, печеночного или психического заболевания; клинически значимое заболевание GI или значительные структурные отклонения тракта GI; циклическая химиотерапия в течение 2 недель до осмотра или планирования во время основного исследования (показано в прошлом, чтобы влиять на функцию кишечника); лучевая терапия, которая повлияла бы на функцию кишечника или боль во время двойной слепой фазы.

Оценки функции кишечника (BFI), контроль боли 35-37 (BPI-SF), 39 использование спасательных препаратов и использование слабительных препаратов в течение последних 7 дней выполнялись при каждом посещении клиники. Коэффициент совместной первичной эффективности был средней болью за последние 24 часа на основе BPI-SF (не связанный с недостаточностью 1.0). Сопутствующие первичные оценки эффективности были основаны на изменениях от исходного уровня после 4 недель лечения.

Оценка качества жизни, в том числе европейский инструмент QQ (EuroQoL) EQ-5D40 и Европейская организация по исследованию и лечению рака QoL-анкеты-сердечника 30 (EORTC QLQ-C30) 41,42, были проведены на скрининге и окончании исследования. Кроме того, при скрининге, рандомизации и 4-х неделях проводилась оценка пациентов с симптомами запора (PAC-SYM )43. Неблагоприятные события отмечались при каждой оценке после рандомизации. Кроме того, на протяжении всего исследования проводились жизненно важные признаки, клинические лабораторные анализы, физические обследования и электрокардиографы с 12 свинцами (ЭКГ). После завершения исследования пациенты наблюдали за АЭ и побочными реакциями (АДР). При рандомизации, дни 2, 4, 6 и 8, пациентам задавали вопрос о симптомах отмены опиатов (с использованием модифицированной шкалы субъективной опиаты [SOWS]). 27,44

Пациенты назначались на лечение (коэффициент распределения 1: 1) с использованием генератора псевдослучайных чисел в компьютерной программе. Во время посещения 2 подходящие субъекты были рандомизированы в одну из двух групп лечения (то есть OXN PR или OxyPR) в соответствии со списком рандомизации, подготовленным Департаментом клинических поставок Спонсора или связанной с ним компанией. Назначения лечения были рандомизированы в блоках фиксированного размера. Стратификации не было. Исследование было рассчитано на 80% для определения разницы в лечении 12 на BFI на двухстороннем уровне значимости α = 0,05 при условии стандартного стандартного отклонения (SD) 26.

Неравномерность OXN PR к OxyPR в отношении интенсивности боли может быть завершена на одностороннем уровне значимости α = 0,05 при условии, что оценка неравномерности 1,0 и общий SD 2.0.

Для первичных анализов анализ ковариации (ANCOVA) использовался для сравнения лечения первичных и со-первичных конечных точек через 4 недели, корректировки для базового наблюдения и использования метода последнего наблюдения, перенесенного вперед (LOCF) для отсутствующих значений. Для BFI нулевая гипотеза была нулевой разницей (в среднем) между группами лечения в последнем посещении. Альтернативная гипотеза заключалась в том, что существует различие между группами лечения. Двусторонние тесты проводились на уровне значимости 5%. Для BPI-SF нулевая гипотеза была разницей -1 (в среднем) между группами лечения в последнем посещении в пользу Oxy PR (OXN PR уступает OxyPR). Альтернативной гипотезой была разница больше -1 (OXN PR не уступает Oxy PR). Односторонние t-тесты проводились на уровне значимости 5%.

Были проведены дополнительные анализы чувствительности для коперных конечных точек с использованием тех же анализов ANCOVA по данным, не относящимся к LOCF, и данным по базовому наблюдению, перенесенным вперед (BOCF). Также были проведены анализы смешанных эффектов для повторных измерений (MMRM), корректировка для посещения и лечения × посещение взаимодействия и принятие постоянного эффекта лечения при посещении соответствующих анализов MMRM. Для других результатов эффективности и данных безопасности были подготовлены сводные статистические данные.

Из 224 зарегистрированных пациентов 185 были рандомизированы, 184 были частью двойного слепого населения безопасности и 183 были включены в полный анализ населения I; полный анализ населения II состоял из 157 пациентов и по протоколу населения 133 пациентов. Во время слепой оценки данных было признано, что рандомизированное рандомизированное рандомизированное рандомизированное рандомизированное рандомизированное рандомизированное рандомизированное рандомизированное рандомизированное рандомизированное рандомизированное заболевание, На ослепшей стадии было решено исключить этих субъектов из полного анализа населения I, поскольку эти пациенты не дали достоверной информации о влиянии препарата на BFI, если распределение не было равным в обеих группах лечения. Первичный анализ (тестирование превосходства) BFI проводился в режиме «намерение к лечению» по полному анализу II популяции. Диспозиции пациентов и исследуемые популяции показаны на рисунках 1A и B. В целом, 133/184 (72,3%) пациентов завершили исследование. Скорости прекращения были схожи для OXN PR (26/92 [28,3%]) и OxyPR (25/92 [27,2%]). В обеих группах основной причиной прекращения было AE (OXN PR, n = 20, OxyPR, n = 12).

а) назначение пациента; (б) изучение популяций. В число людей с двойной слепой безопасностью включали всех пациентов, получавших любую дозу исследуемого препарата; население полного анализа я исключил одного пациента из группы двойного слепого безопасности, которая не получала лечения и поэтому не была включена в анализ; группа II с полным анализом исключала этих пациентов из первоначального населения с полным анализом, которое прекратилось из-за АЕ, за исключением запоров или отсутствия эффективности в течение первых 14 дней (для получения достоверных значений BFI и предотвращения возможных перекосов из-за этих ранних изъятий ); среди пациентов, получавших протокол, были пациенты, которые получали по меньшей мере одну дозу исследуемого препарата во время двойной слепой фазы и которые в достаточной степени соблюдали протокол исследования. OXN PR: таблетки с пролонгированным высвобождением оксикодона / налоксона, OxyPR: таблетки с пролонгированным высвобождением оксикодона, AE: неблагоприятное событие, BFI: индекс функции кишечника.

Демографические характеристики были хорошо сбалансированы между группами лечения. Единственным исключением из этого было несколько более высокий процент пациентов в возрасте ≤ 65 лет в группе OXN PR, по сравнению с группой OxyPR (65,2 против 48,9%, соответственно, таблица 1). В начале исследования 183/184 (99,5%) пациентов страдали от запоров, вызванных или усугубляемых их опиоидным препаратом (OXN PR 92/92 [100%], OxyPR 91/92 [98,9%], один субъект в Группа OxyPR имела запор в своей истории болезни, но она не регистрировалась как продолжающаяся при посещении 1; Таблица 1). Аналогичное количество субъектов в каждой группе лечения принимало слабительные (96,7% в группе OxyPR и 95,7% в группе OXN PR). Наиболее часто принимаемыми слабительными являются лактулоза, бисакодил и сеннозид. На начальном этапе наиболее часто сообщаемыми первичными очагами рака были грудь (19%), легкие (13%) и простата (10%). У 26% пациентов были метастазы в кости. Наиболее часто применяемыми дооперационными опиоидами были фентанил (29%), морфин (79%), оксикодон (85%) и трамадол (35%).

Демографические данные пациентов и клинические характеристики (двойное слепое население безопасности)

SD: стандартное отклонение, OXN PR: таблетки с пролонгированным высвобождением оксикодона / налоксона, OxyPR: таблетки с пролонгированным высвобождением оксикодона.

Большинство пациентов в группах OXN PR и OxyPR получали исследуемое лекарственное средство в течение 4 недель (59,8 против 67,4% соответственно) и имели аналогичные средние (SD) продолжительности участия в исследовании (23,58 [9,54] против 25,05 [8,37] дней соответственно) и суточных доз (46,59 [22,58] против 43,09 [19,31] мг / сут соответственно).

Восприятие запора варьируется от пациента к пациенту, и результаты трех рандомизированных контролируемых исследований показали, что BFI является проверенным и простым в использовании вопросником для измерения опиоидных запор.35 Это вопросник из трех предметов, который учитывает субъективные критерии, часто сообщаемые пациентом. Используя анализ стандартной погрешности измерений и половинных характеристик SD каждого компонента BFI, Rentz et al. сообщили, что изменения в баллах BFI ≥12 баллов представляют клинически значимые изменения, в то время как изменения в показателях менее 7,5 баллов вряд ли будут клинически значимыми при восприятии пациентом их привычек к кишечнику.35 При рандомизации средние (SD) значения BFI были высокими и сопоставимыми в группы OXN PR и OxyPR (63,97 [17,42] против 62,40 [23,56] соответственно), и аналогичны базовым оценкам в предыдущих исследованиях фазы III ПРХ, 25-27, что указывает на то, что пациенты страдали от запоров, вызванных или усугубляемых опиоидным лекарством. Разница в изменении от базовой линии в баллах BFI (ΔBFI) между группами была статистически значимой (LOCF, ΔBFI = -11,14, 95% доверительный интервал [CI]: от -19,03 до -3,24, p <0,01). Эти результаты были подчеркнуты результатами MMRM (при лечении взаимодействием посещения, ΔBFI = -10,8, 95% ДИ от -18,8 до -2,8, p = 0,018), MMRM (при условии постоянного эффекта обработки, ΔBFI = -12,36, 95% ДИ: от -19,05 до - 5,67, p <0,01), BOCF (ΔBFI = -10,85, 95% ДИ: от -18,63 до -3,073, p <0,01 и LOCF-анализы (для каждого протокола: ΔBFI = -14,78, 95% ДИ: от -23,03 до -6,53 , p <0,01). Статистически значимое различие между обработками в пользу OXN PR наблюдалось уже на 1-й неделе. Принимая во внимание все анализы, OXN PR статистически значительно превосходит по BFI и также продемонстрировал изменение, которое клинически Соответствующий.

При рандомизации средние (SD) показатели BPI-SF были сопоставимы для групп OXN PR и OxyPR (4,16 [1,87] против 4,18 [1,87]). Наблюдалось небольшое снижение средних баллов BPI-SF, что было сходно между группами. Через 4 недели лечения средние (SD) показатели BPI-SF оставались сопоставимыми между OXN PR и OxyPR группами (3,50 [1,88]) и 3,52 [1,80]; Рисунок 2B). Результаты первичного анализа подтвердили неравномерность OXN PR к OxyPR (LOCF, средние значения наименьших квадратов [LS] -0,011, 90% CI: от -0,47 до 0,45, p <0,01). Неравномерность боли также поддерживалась анализом чувствительности, включая MMRM, LOCF и BOCF.

Влияние обработки OXN PR и OxyPR на (a) среднее (± стандартная ошибка) балл BFI (полный анализ населения II, LOCF); и (b) средняя (± стандартная ошибка) балл BPI-SF (для каждого протокола, LOCF), в день исследования. Попытки варьировались в каждый день. Строки ошибок представляют собой стандартную ошибку; OXN bp-значение и доверительный интервал для разницы в терапии, скорректированный для базовой линии с использованием модели ANCOVA. (a) BFI: 95% ДИ от -19,03 до -3,24; (b) BPI-SF: 90% ДИ от -0,47 до -0,45. OXN PR: таблетки с пролонгированным высвобождением оксикодона / налоксона, OxyPR: таблетки с пролонгированным высвобождением оксикодона, BFI: индекс функции кишечника. (Авторское право на BFI принадлежит Mundipharma Research, 2002, BFI является предметом публикации Европейской патентной заявки № EP 1 860 988 и соответствующих патентов и заявок в других странах).

Через 4 недели среднее (слабительное) общее (СД) потребление слабительного (пероральное бисакодил) было на 20% ниже в группе OXN PR, чем группа OxyPR (26,10 [27,60] против 32,69 [31,26] мг соответственно), но разница не была статистически (p = 0,17). Потребность в помощи для обезболивающих препаратов обычно была низкой в ​​обеих группах лечения во время двойной слепой фазы с точки зрения как частоты (менее одного приема / дня), так и дозы. Различия между группами были незначительными для любой переменной (p = 0,4 и p = 0,22, соответственно). За 4 недели лечения показатели PAC-SYM улучшились в обеих группах, но степень улучшения на конечной точке была значительно выше для OXN PR, чем для OxyPR, с точки зрения общего показателя симптомов (p = 0,014) и частоты симптомов (p < 0,01; Таблица 2). Эти результаты согласуются с результатами анализов BFI, подтверждая лучшую эффективность кишечника OXN PR по сравнению с OxyPR.

Оценка состояния запора с использованием PAC-SYM (популяция полного анализа II)

PAC-SYM: Оценка пациентов с запорами, SD: стандартное отклонение, OXN PR: таблетки с пролонгированным высвобождением оксикодона / налоксона, OxyPR: таблетки с пролонгированным высвобождением оксикодона.

При скрининге средний показатель EQ-5D был сопоставим между группами лечения. Через 4 недели средний показатель (SD) составлял 0,50 (0,33) для OXN PR и 0,49 (0,38) для OxyPR. Все средние оценки (SD) EORTC QLQ-C30 были сопоставимы между группами лечения при рандомизации. В обеих группах улучшался средний уровень подрезов. Важно отметить, что средний уровень (SD) запора в группе OXN PR составил 44,32 (35,16) после 4 недель лечения (среднее изменение от скрининга -30,4) по сравнению с субкорером 59,78 (35,13) в группе OxyPR (среднее изменение , -13,1). Улучшение этого показателя качества жизни хорошо коррелирует с улучшением, которое измеряется BFI (R = 0,71)

Доля пациентов, которые испытывали AE или ADR, в целом была одинаковой для групп OXN PR и OxyPR (таблица 3). Примерно 20% АЭ были связаны с прогрессированием основной онкологической болезни. Наиболее часто сообщаемыми AE были нарушения GI и «общие расстройства и состояния сайта администрации». Соотношения каждой группы с ADR были сопоставимы для OXN PR и OxyPR (38,0 против 34,8% соответственно).

Резюме побочных эффектов, в том числе наиболее часто поражаемых (≥10% в любой группе) классов системных органов (двойное слепое население безопасности)

По оценке исследователя.

OXN PR: таблетки с пролонгированным высвобождением оксикодона / налоксона, OxyPR: таблетки с пролонгированным высвобождением оксикодона, AE: нежелательные явления, ADR: побочная реакция препарата, SOC: класс системных органов.

Частота серьезных АДР была низкой в ​​обеих группах (Таблица 3). В общей сложности 18 пациентов (9,8%) умерли во время исследования, по девять в каждой группе. Смерть не считалась связанной с исследуемым препаратом (прогрессирование злокачественной болезни n = 16, сердечные расстройства n = 2). Не было никаких клинически значимых изменений в жизненно важных показателях, лабораторных показателях, оценках ЭКГ или измененных ЗНАЧЕНИЯХ. Средние значения (SD) SOWS на базовой линии составляли 8,01 (7,76) и 8,90 (7,81) для OXN PR и OxyPR соответственно. Они оставались стабильными на протяжении всего периода оценки (OXN PR 6.64 [5.97], OxyPR 7.29 [4.59] при последней оценке).

Опиоиды широко рекомендуются для облегчения боли у больных раком, 3,4,31,45, но связаны с AE, такими как запор. Результаты этого исследования показывают, что OXN PR обеспечивает сравнимую аналгезию с OxyPR для пациентов с умеренной / тяжелой болью при раке, при этом значительно улучшая функцию кишечника и уменьшая симптомы запора.

OXN PR превосходил OxyPR в отношении функции кишечника, особенно уменьшая запор, как измерено BFI. Важно отметить, что разница между двумя методами лечения была статистически значимой и клинически значимой и, более того, была достигнута с менее слабительным использованием OXN PR (на 20% меньше). Фактически, уже было статистически значимое преимущество в оценке BFI для OXN PR, по сравнению с OxyPR, через 1 неделю. В целом, достижение этого улучшения в BFI с уменьшенным слабительным использованием в группе OXN PR за столь короткий промежуток времени является обнадеживающим, учитывая серьезность основного заболевания и отрицательное влияние запора на жизнь больных раком.9,10 Первичный результаты эффективности были подчеркнуты значительными различиями в оценках домена PAC-SYM в пользу OXN PR.

Что касается первичной конечной точки облегчения боли, OXN PR не уступал OxyPR, как измерено BPI-SF. Спасение анальгетика было низким и сопоставимым между группами во время двойной слепой фазы, показывая, что пациенты эффективно титровали до стабильной дозы исследуемого препарата, и что сравнительная аналгезирующая эффективность OXN PR и OxyPR не зависит от дифференциального использования вспомогательных аналгетических препаратов ,

Общие результаты QoL с использованием EQ-5D и EORTC QLQ-C30 были схожими для лечения OXN PR и OxyPR с течением времени. Тем не менее, результаты специфического подсчета контактирования EORTC QLQ-C30 показали, что у пациентов с OXN PR был лучший результат по сравнению с пациентами OxyPR. Это может способствовать улучшению качества жизни для многих пациентов с хронической раковой болью, получаемой с помощью OXN PR.

В группе OXN PR было несколько больше случаев отсева из-за AE, хотя общая распространенность AE была сопоставимой между группами лечения. Наиболее часто сообщаемые АДР соответствовали известному профилю безопасности класса опиоидных анальгетиков и показанным в предыдущих исследованиях III фазы исследования OXN PR у пациентов с не раковой болью.26,27 Наблюдались несколько более выраженные нарушения ГИ в группе OXN PR; однако частота наиболее часто встречающихся АЭ, таких как боль в животе, ухудшение запора, диарея и рвота, были сопоставимы, тогда как тошнота сообщалось менее часто в группе OXN PR. Поэтому несколько большее количество общих беспорядков GI в группе OXN PR объясняется суммой менее частых AE. Возможно, что АГ, связанные с GI, указывают на возвращение более активной функции кишечника (как это делается при лечении пациентов с запорами), который также был задокументирован после использования других периферически действующих опиоидных антагонистов, таких как метилналтрексон.46 В исследовании, посвященном метилналтрексону с плацебо у пациентов, принимающих активное лекарственное средство, боль в животе также происходила чаще. Кроме того, сообщалось о более метеоризме и тошноте для метилналтрексона, 46 это не было замечено с OXN PR в описанном здесь исследовании. Не было никаких клинически значимых изменений в лабораторных показателях или жизненно важных признаках, связанных с исследуемым лекарственным средством. Средние измененные значения SOWS были низкими и сопоставимыми в обеих группах. Таким образом, результаты показывают, что переключение с других опиоидов на оксикодон — как OXN PR, так и OxyPR — было в целом безопасным и хорошо переносимым пациентами в этом исследовании с переключением на OXN PR, что дало дополнительное преимущество в снижении осложнений ОИК.

Результаты этого исследования должны интерпретироваться в контексте дизайна проб и популяции пациентов. Длительность двойной слепой фазы длилась 4 недели, что позволило оценить анальгетический эффект в соответствии с рекомендациями Европейского агентства по лекарственным средствам в отношении клинических исследований хронической боли умеренной / тяжелой боли.47 Этот период также считается адекватным для наблюдения различий в запоре, основанных на предыдущие данные фазы II48 и фазы III.27

Хотя демографический профиль обеих групп лечения был в целом схожим, в группе OXN PR было несколько более высокое процентное содержание пациентов в возрасте ≤ 65 лет, чем в группе лечения OxyPR. Однако это различие не является клинически значимым, поскольку результаты предыдущих клинических исследований показали, что эффективность и безопасность OXN PR у пожилых пациентов аналогична эффективности у более молодых пациентов.49 Дополнительные оценки показали, что не было корреляции между оценкой BFI при исследовании конец (LOCF) и возраст (данные не показаны).

Опиоид-индуцированная дисфункция кишечника является распространенной и увеличивает нагрузку на жизнь с хронической болью. Нынешние оральные и ректальные слабительные часто неэффективны и не имеют хорошей базы доказательств.15 Новый целевой подход к применению периферически действующих опиоидных антагонистов эффективен и подтверждается обширными данными клинических испытаний. Предыдущие попытки использования немедленного высвобождения налоксона оказались безуспешными из-за отмены аналгезии; и единственный другой лицензированный периферически действующий опиоидный антагонист, метилналтрексон, должен быть введен путем инъекции.15,46. Настоящее исследование показало, что таблетки для перорального приема OXN PR хорошо переносятся и могут эффективно и удобно обеспечивать целенаправленное лечение ОИК в диапазоне доз, который включает значительную долю пациентов с раковой болью.

В этом исследовании пациентов с ОИК и умеренной / тяжелой раковой болью пациенты, которые были переведены непосредственно из других опиоидов в ОРП, имели аналогичный анальгетический эффект, а также статистически значимое и клинически значимое улучшение функции кишечника по сравнению с теми, кто переключился на OxyPR , В целом, эти данные соответствуют результатам предыдущих исследований III фазы, демонстрирующих эффективность обезболивания и переносимость OXN PR, что указывает на то, что сочетание оксикодона и налоксона подходит для всех пациентов с раком и не раковой болью.

Мы хотели бы поблагодарить исследователей из всех 64 учебных мест в Австралии, Чехии, Франции, Германии, Венгрии, Израиле, Нидерландах, Польше и Великобритании за участие в этом исследовании. Авторы хотели бы поблагодарить Medicus International за предоставление редакционной помощи.

Это исследование и редакционная помощь были профинансированы Mundipharma Research GmbH & Co. KG.

ClinicalTrials.gov Определить: NCT00513656

Номер EudraCT: 2007-001313-42

Профессор С.Х. Ахмедзай получил финансирование исследований, гонорары, предоставил консультационные услуги и принял участие в консультативных советах для Архимеда, Цефалона, Грюненталя, Янссена-Силага, Мундифармы, Пфайзера, Простракана и Уайета. Профессор Фридеман Нак получил гонорары, предоставил консультационные услуги и / или участвовал в консультативных советах Архимеда, Цефалона, Грюненталя, Янссена, Мундифармы, Никомеда, Санофи-Авентиса и Уайета. Д-р Майкл Хопп, д-р Petra Leyendecker и Björn Bosse являются сотрудниками Mundipharma Research GmbH & Co. KG. Д-р Гил Бар-Села не сообщает о конфликте интересов.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *