Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Долгосрочная эффективность и безопасность комбинированного оксикодона и налоксона с пролонгированным высвобождением при лечении немедицинской хронической боли

Long-term efficacy and safety of combined prolonged-release oxycodone and naloxone in the management of non-cancer chronic pain
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2948431/

Регистрационный номер клинического испытания: 2005-002398-57 и 2004-003752-19 (Eudract).

Раскрытие информации P. Leyendecker, M. Hopp, R. Uhl, H. Dürr и K. Reimer используются Mundipharma Research GmbH & Co. KG во время проведения исследования и составления статьи. W. Meissner был вовлечен в качестве научного руководителя этого исследования и во время разработки и разработки этой статьи. А. Сандер-Кислинг, Л. Тарау, П. Севчик, М. Хакл и Р. Хриб, участвовали в исследованиях в клинических исследованиях, представленных здесь. Финансовый интерес не связан с подготовкой и авторством статьи.

Повторное использование этой статьи разрешено в соответствии с Условиями, изложенными в http://www3.interscience.wiley.com/authorresources/onlineopen.html.

Целью этого исследования было оценить безопасность и эффективность фиксированного сочетания оксикодона с пролонгированным высвобождением (PR) / налоксона PR с точки зрения как обезболивания, так и улучшения опиоидной дисфункции кишечника (OIBD) и связанных с ней симптомов, таких как опиоидный запор (OIC ), у взрослых с хронической не раковой болью.

Это были исследования с расширением открытой метки, в которых пациенты, которые ранее завершили 12-недельное, двойное слепое исследование, получили ОРКС-оксикодон PR / налоксон PR до 52 недель. В исследовании анальгезии оценивалась боль с использованием модифицированной краткой формы краткой боли (BPI-SF). Исследование функции кишечника оценивало улучшение запора с использованием индекса функции кишечника (BFI).

При исходной исходной оценке в аналгезии (n = 379) средний балл [± стандартное отклонение (SD)] для средней боли в BPI-SF за последние 24 часа составлял 3,9 ± 1,52, и это оставалось низким при 6 месяцев (3,7 ± 1,59) и 12 месяцев (3,8 ± 1,72). Средние баллы для «интерференции сна» для BPI-SF, а также субстраты BPI-SF «боль» и «вмешательство в действия» также оставались низкими на протяжении всего 52-недельного исследования. В исследовании функции кишечника (n = 258) средняя оценка BFI (± SD) уменьшилась с 35,6 ± 27,74 в начале исследования расширения до 20,6 ± 24,01 после 12 месяцев лечения оксикодоном PR / налоксоном PR. Оценки боли также оставались низкими и стабильными во время этого исследования. Неблагоприятные события в обеих фазах расширения соответствовали тем, которые связаны с опиоидной терапией; никаких дополнительных проблем с безопасностью не наблюдалось.

Результаты этих двух исследований с расширением открытой метки демонстрируют долгосрочную эффективность и переносимость фиксированного комбинированного оксикодона PR / налоксона PR для лечения хронической боли. Пациенты испытали клинически значимые улучшения в OIBD, получая эффективную анальгетическую терапию.

Показано, что фиксированная комбинация PR-оксикодона PR-оксикодона является переносимой и эффективной для обеспечения обезболивания и улучшения функции кишечника в рандомизированном контролируемом исследовании.

Фиксированная комбинация оксикодона PR и налоксона PR является безопасным и эффективным агентом также для длительного лечения хронической боли.

Почти каждый пятый взрослый в Европейском Союзе страдает хронической болью (1), что налагает существенную нагрузку на их качество жизни (QoL). Постоянная хроническая боль связана с депрессией и беспокойством, вмешательством в работу и личные отношения и потерю независимости (2).

Как рекомендовано Всемирной организацией здравоохранения, опиоиды стали установленным методом лечения тяжелой хронической боли от рака (3) и в последние годы также стали основой для лечения хронической не раковой боли. Оксикодон представляет собой полусинтетический опиоидный анальгетик, который продемонстрировал эффективность при лечении рака и боли, связанной с раком (4-9). Однако основным недостатком, связанным с этими агентами, является развитие опиоидной дисфункции кишечника (OIBD) у многих пациентов, что обычно проявляется как значительный запор (10).

Опиоид-индуцированная дисфункция кишечника является следствием действия опиоидов на рецепторы в желудочно-кишечном тракте (GI), которые уменьшают подвижность желудочно-кишечного тракта, ингибируют секрецию, усиливают абсорбцию, влияют на кровоток и увеличивают тонус анального сфинктера (10). В результате пациенты могут испытывать целый ряд симптомов, таких как деформирование, неполная эвакуация, вздутие живота, вздутие живота и увеличение рефлюкса желудка (10). Запор является наиболее часто сообщаемым неблагоприятным событием у пациентов, получающих опиоидную терапию (11). В отличие от большинства неблагоприятных событий, связанных с употреблением опиоидов, которые утихают при хроническом использовании, опиоидный запор (ОИК) сохраняется у многих пациентов (12). Боль и дискомфорт, вызванные ОИК, могут привести к тому, что пациенты уменьшат или даже прекратят свою опиоидную терапию (13), что приведет к неадекватной анальгезии и дальнейшему ухудшению QoL (14,15).

Текущие стратегии управления ОИК носят неспецифический характер и часто неэффективны (16). Слабительные могут улучшить симптомы у некоторых пациентов; однако, поскольку эта стратегия не позволяет устранить основанный на опиоидных рецепторах механизм дисфункции кишечника, который приводит к запорам у этих пациентов, значительное число не достигает адекватного облегчения симптомов (10,13). Кроме того, слабительные средства могут быть связаны с несколькими недостатками (10,17), и, кроме того, долгосрочное слабительное применение может быть связано с повреждением мышечной функции кишечника; дефицит питания с точки зрения потери воды, витаминов и минералов; и камни в почках или почечная недостаточность, в дополнение к модификации эффектов других лекарств.

Предотвращение ОИК и дисфункция кишечника в целом считается более эффективной терапевтической стратегией, чем просто лечение симптомов по мере их возникновения (13). Одним из подходов к решению основной причины ОИК является устное совместное применение опиоидов и опиоидных антагонистов с ограниченной системной биодоступностью. Действуя локально внутри кишечника, чтобы блокировать опиоидное действие, опиоидный антагонист предотвращает или минимизирует OIBD, в то время как отсутствие системной активности не означает снижения центральных анальгетических эффектов опиоида.

Налоксон является антагонистом опиоидных рецепторов, который при пероральном введении имеет очень низкую системную биодоступность <3% (16) из-за обширного печеночного метаболизма первого прохода (18). В результате налоксон действует почти исключительно на опиоидные рецепторы в тракте GI (19). Результаты фармакокинетического исследования у здоровых субъектов показали, что совместное введение пролонгированного высвобождения оксикодона (PR) / налоксона PR в комбинации с фиксированной дозой не оказывает существенного влияния на биодоступность любого из его компонентов (20). Таким образом, было показано, что пероральное совместное применение пиридоксина ОР / налоксона ОР обеспечивает эффективную анальгезию у пациентов с тяжелой хронической болью и значительно снижает влияние ОИК (21).

Эффективность и переносимость фиксированной комбинации PR-оксикодона PR-оксикодона показана в двух фазах III, двойных слепых, рандомизированных контролируемых клинических испытаниях, одна из которых направлена ​​на обезболивающее действие, а другая — на функцию кишечника. Первый показал, что PR-пилинг PR-оксикодона PR превосходит плацебо с точки зрения анальгетической эффективности, а также дает значительные преимущества в отношении функции кишечника (22). Кроме того, добавление налоксона PR к оксикодону PR в фиксированной комбинированной рецептуре не оказывало отрицательного влияния на эффективность обезболивания оксикодона PR. Во втором исследовании III фазы пациенты, получавшие фиксированную комбинацию PR-оксикодона PR-PR-налоксона, испытывали значительные улучшения в ОИК по сравнению с пациентами, получавшими Оксикодон PR, с сопоставимой анальгезией (23). Кроме того, клинически значимые улучшения функции кишечника наблюдались у пациентов с хронической болью, получавших Оксикодон PR / налоксон PR, по сравнению с Оксикодоном PR (24). Было также показано, что PR-оксид PR-оксикодона налоксона также улучшает оценку пациентов анальгетической опиоидной терапии при тяжелой хронической боли с точки зрения как эффективности, так и переносимости (25).

В этом отчете представлены результаты открытых расширений вышеупомянутых двух исследований фазы III (22,23), в которых рассматривается долгосрочная анальгетическая эффективность оксикодона PR / налоксона и другая функция исследования кишечника. Толерантность фиксированной комбинации PR-пиперадиоксина Оксикодона PR для лечения пациентов с тяжелой не-раковой болью умеренной до тяжелой степени также оценивалась на обеих фазах расширения с открытой меткой.

Это были неконтролируемые, открытые исследования фазы фаз у пациентов с не раковой болью, которые завершили одно из двух ранних рандомизированных контролируемых 12-недельных исследований (22,23), проведенных для оценки эффективности и безопасности оксикодона PR / налоксон PR еще на 52 недели. Оба исследования проводились в соответствии с Хельсинкской декларацией (26) и всеми ее принятыми поправками на сегодняшний день и всеми соответствующими немецкими законами, а также соблюдением Международной конференции по согласованию принципов хорошей клинической практики (27) и Европейского союза Директива о клинических испытаниях 2001/20 / EC (28). Письменное согласие было получено от всех участников до начала обучения.

Все пациенты, которые завершили одно из предыдущих двойных слепых исследований (22,23), которые нуждались в ежедневной опиоидной терапии и которые, вероятно, выиграли от лечения в течение всего исследования, имели право на вход в соответствующую фазу расширения. Эти пациенты были мужчинами и женщинами, которым было по меньшей мере 18 лет с историей умеренной и тяжелой, не злокачественной боли, которая эффективно управлялась с ежедневной опиоидной терапией в течение как минимум 2 недель до входа в двойную слепую фазу одно из исследований. Пациенты с историей гиперчувствительности к оксикодону, налоксону или любому связанному с ним продукту, диагноз рака (не включая карцинома базальных клеток), клинически значимые сердечно-сосудистые, почечные, печеночные, ГИ или психические заболевания, которые поставили бы пациента под угрозу при воздействии исследуемый препарат или который мог бы смутить анализ и / или интерпретацию результатов исследования, были исключены из исследования. К другим критериям исключения относятся активное употребление алкоголя или наркотиков, а также аномальные тесты функции печени. В исследовании анальгезии также исключались пациенты с историей более двух нижних задних операций и лица, получавшие эквивалент <10 мг или> 40 мг оксикодона в день.

В начале двойного слепого этапа исследования функции кишечника пациенты должны были испытывать запоры, вызванные или усугубляемые опиоидами, были готовы отказаться от своего нынешнего режима слабительного и соблюдать использование орального бисакодила в качестве слабительного лекарственного средства для спасения. Лекарственное средство для спасения было разрешено не ранее, чем через 72 часа после последнего лечения кишечника пациента; однако, если пациенты испытывали дискомфорт в течение этого периода, они могли принимать бисакодил 5 мг в качестве слабительного раньше, чем через 72 часа после их последнего испражнения, по мере необходимости, для лечения запора. Максимальное общее количество разрешенных оральных бисакодила составляло пять доз в течение семи последовательных дней. Пациенты, принимающие ежедневные добавки к волокнам или наполнители, имели право на включение, если их можно было поддерживать на стабильной дозе и режиме в течение всего исследования и считались способными поддерживать адекватную гидратацию.

В фазе расширения обоих исследований боль пациентов лечилась препаратом для открытого исследования (оксикодон PR / налоксон PR) на срок до 12 месяцев (рисунок 1). В исследовании расширения анальгезии все пациенты были первоначально переведены на 20/10 мг оксикодона PR / налоксона PR в день, чтобы предотвратить пациентов, которые получали плацебо в двойном слепом исследовании, от того, что им была назначена первоначальная высокая доза опиоидов. В исследовании функции кишечника начальная начальная доза оксикодона PR / налоксона PR была эффективной обезболивающей дозой, основанной на дозе оксикодона, которую пациент получал в конце двойной слепой фазы. Дозирование титрованием до 80/40 мг оксикодона PR / налоксона PR в день было разрешено в обоих исследованиях по усмотрению исследователя. В обоих исследованиях оксикодон немедленного высвобождения (IR) был предоставлен в качестве исследуемого препарата в течение первых 7 дней фазы расширения для титрования. После этого периода следователи могли бы назначить другое обезболивающее лекарственное средство, если это необходимо. В исследовании функции кишечника бисакодил был также предоставлен как спасательный препарат только в течение первых 7 дней фазы расширения. Любое дополнительное слабительное лечение проводилось путем консультации со следователем.

Дизайн исследования (A) исследования анальгезии и (B) исследование функции кишечника. OXN, оксикодон PR / налоксон PR; OXY, оксикодон PR; OXYIR, немедленное высвобождение оксикодона; R, рандомизация

Исследования по расширению проводились в основном для оценки долгосрочной безопасности фиксированной комбинации PR-оксикодона PR PR-налоксона в лечении хронической не-раковой боли. Определенная первичная конечная точка не была установлена; однако оценивали эффективность обезболивания и функцию кишечника.

Цель исследования анальгезии состояла в том, чтобы оценить боль и вмешательство боли с действиями во время лечения PR-пигментом PR / налоксона оксикодона на основе модифицированной краткой формы короткой боли (BPI-SF) (29). Модифицированный BPI-SF состоит из 12 вопросов, предназначенных для оценки тяжести боли пациентов и воздействия боли на ежедневные функции. Подшкала боли состоит из первых четырех вопросов [шкала числовой оценки (NRS) 0-10: 0 = отсутствие боли; 10 = боль такая же плохая, как вы можете себе представить]. Подсекция интерференции состоит из вопросов 6-12 (NRS 0-10: 0 = не мешает, 10 = полностью мешает), а вопрос 5 отражает снятие боли (NRS 0-10: 0 = без рельефа, 10 = полный рельеф). В исследовании также были оценены изменения в дозе пикокислого PR / налоксона Оксикодона в течение периода исследования. Исследовательское потребление лекарственного средства (время и доза) регистрировалось исследователями; изменение дозы от рандомизированной дозы до конца фазы расширения, а также через 2 недели фазы расширения оценивали как параметр эффективности.

Цель этого исследования состояла в том, чтобы оценить, были ли у пациентов с умеренной и тяжелой не раковой болью применение Оксикодона PR / налоксона PR было улучшение функции кишечника, как измерено с помощью проверенного индекса функции кишечника (BFI) (30, 32) при каждом более чем через 52 недели. Балл BFI каждого пациента определялся как средний балл трех различных компонентов: простота дефаэкации [числовая аналоговая шкала (NAS) 0-100: 0 = легкая / без трудностей; 100 = тяжелая трудность]; ощущение неполной эвакуации кишечника (NAS 0-100: 0 = совсем нет, 100 = очень сильный); и суждения о запорах (NAS 0-100: 0 = совсем нет, 100 = очень сильный). Каждый вопрос касался опыта пациента в течение последних 7 дней, с более высокими показателями, указывающими на плохую функцию кишечника. Средняя боль за последние 24 часа была также оценена при каждом посещении исследования с использованием шкалы интенсивности боли (NRS 0-10), а также была измерена частота спасательных препаратов и слабительное.

Оценки безопасности состояли в мониторинге всех неблагоприятных событий (AE), включая серьезные неблагоприятные события (SAE); мониторинг гематологии, химии крови и значений мочи; периодическое измерение жизненно важных показателей и электрокардиограмм (ЭКГ); и физическое обследование. В исследовании функции кишечника симптомы отмены опиоидов также оценивались с использованием шкалы субъективной опиаты (SOWS) (31).

Исследовательская популяция по расширению состояла из всех пациентов, которые получали по крайней мере одну дозу PR-оксикодона PR / налоксона в фазе удлинения. В исследовании анальгезии субпопуляция была определена post hoc, состоящей из пациентов, которые получали оксикодон PR / налоксон PR> 40 мг / 20 мг в день в течение> 7 дней подряд. В исследовании функции кишечника был проведен post hoc-анализ для изучения изменений в баллах BFI в соответствии с лечением, полученным в двойной слепой фазе.

Сводные статистические данные были предоставлены для каждого отдельного элемента и каждой подшкали BPI-SF с использованием метода последнего отслеживаемого переноса (LOCF) для отсутствующих значений. Сводные статистические данные о средней боли в течение 24 ч, подшкале боли, интерференции сна и подшкале интерференции также отображались для наблюдаемых значений без каких-либо отсутствующих значений. Изменения в дозе оценивали с использованием таблицы сдвига с количеством изменений от дозы в начале двойной слепой фазы до дозы PR-оксикодона PR / налоксона в конце фазы удлинения, а также PR-пигмента оксикодона PR / налоксона PR после 2 недель фазы расширения. Изменения в дозе после 2 недель фазы расширения были сгруппированы в соответствии с двойной слепой фазой.

Непрерывные переменные эффективности суммировались с помощью n (т. Е. Количества не пропускаемых значений), среднего (то есть среднего арифметического) и стандартного отклонения (SD), тогда как число и процентное соотношение использовались для суммирования переменных категориальной эффективности.

Для анализа данных безопасности все непрерывные переменные были суммированы по n (то есть количеству не пропускаемых значений), среднему (то есть среднему арифметическому) и SD. Количество и процент наблюдаемых уровней были представлены для всех категориальных мер. AE были классифицированы по классу системного органа и медицинскому словарю для регулирующей деятельности (MedDRA) — предполагаемому сроку. Также регистрировалась частота AE, считающаяся имеющей причинную связь с исследуемым лекарственным средством (маловероятным, возможным, вероятным или определенным). В исследовании анальгезии заболеваемость GI AE и расстройства нервной системы регистрировались в течение 0-3 месяцев, 3-6 месяцев, 6-9 месяцев, 9-12 месяцев,> 12 месяцев и наблюдения.

Из 464 пациентов, которые были рандомизированы рандомизированно, 463 получали исследуемое лекарство и вошли в двойную слепую фазу. Из этих пациентов 380 (81,9%) продолжали до стадии расширения и 379 получали исследуемые лекарства. Большинство пациентов (78%) завершили 12-месячное исследование, при этом 86% пациентов остались в исследовании через 6 месяцев. Только 83 пациента (22%) прекратили исследование на 12 месяцев; большинство из этих прекращений было обусловлено выбором пациентов (31 пациент, 8,2%), административной ошибкой (15 пациентов, 4,0%) или пациентами, потерявшимися для наблюдения (один пациент, 0,3%) (рисунок 2А). AEs были ответственны за 24 (6,3%) прекращение пациента, а 12 (3,2%) прекращения были результатом отсутствия терапевтического эффекта.

Распределение пациентов в (A) исследовании анальгезии и (B) исследование функции кишечника

У пациентов в среднем было 56,2 года, у 39% мужчин и 61% женщин; все были кавказскими (табл. 1). Средняя эквивалентная доза оксикодона, взятая в популяции полного анализа во время фазы расширения, составляла 40,9 мг / сут, а среднее воздействие исследуемого препарата составляло 320,5 дней (медиана = 365 дней). В подгруппе пациентов, получавших Оксикодон PR / налоксон PR> 40 мг / 20 мг в день через> 7 дней подряд, средняя доза оксикодона составляла 67,8 мг / день, а среднее число дней пациентов находилось в дозах> 40 мг / 20 мг оксикодона PR / налоксона PR составляли 244,5 дней.

Демографические данные пациента

SD, стандартное отклонение.

Целью исследования по расширению было оценить долгосрочную эффективность обезболивания PR-препарата Оксикодон PR / налоксона на срок до 12 месяцев. После ввода фазы расширения средняя оценка боли (± SD) для средней боли в BPI-SF за последние 24 часа составляла 3,9 ± 1,52 (неделя 1), что было сопоставимо со средним показателем в конце двойная слепая фаза (таблица 2). Средние баллы боли (± SD) оставались низкими и стабильными в течение 6 месяцев (3,7 ± 1,59) и 12 месяцев (3,8 ± 1,72), что указывало на эффективную долгосрочную аналгезию с PR-оксикодон PR / налоксона PR (Рисунок 3). На 1-й неделе средний балл подшкала BPI-SF (± SD) составлял 15,3 ± 6,18, что оставалось низким и стабильным в течение 6 месяцев (14,6 ± 6,67) и 12 месяцев (14,8 ± 6,93) (аналгезия) с оксикодоном PR / налоксоном PR (таблица 2).

Среднее изменение элементов BPI-SF путем посещения исследования [исследование анальгезии; LOCF; (N = 379)]

BPI-SF, краткая инвентаризация боли — короткая форма; LOCF, последнее наблюдение перенесено вперед; SD, стандартное отклонение.

Краткая картина боли — короткая форма «средняя боль» за последний 24 ч — средний балл за счет посещения: анальгезия (n = 379). BPI-SF, краткая инвентаризация боли — короткая форма

Средний балл (± SD) для параметра «интерференция сна» BPI-SF составлял 2,9 ± 2,52 после перехода на фазу расширения (неделя 1), что было сопоставимо со средней оценкой в ​​конце фазы двойного слепого (таблица 2). Средние оценки интервала сна (± SD) оставались низкими и стабильными в течение 6 месяцев (3,2 ± 2,50) и 12 месяцев (3,1 ± 2,48), что хорошо коррелировало с низкими показателями боли BPI-SF, указывая на положительный эффект оксикодона PR / налоксона PR на качество сна. После ввода фазы расширения (неделя 1) средний субпоток интерференционных интерферометров BPI-SF (± SD) составлял 21,2 ± 12,54, который оставался низким и стабильным в течение 6 месяцев (22,4 ± 12,77) и 12 месяцев (23,0 ± 13,00); это хорошо коррелировало с низкими показателями боли BPI-SF и показало положительный эффект от боли с действиями.

В подгруппе пациентов, использующих ежедневные дозы PR / налоксона PR-оксикодона, превышающие 40/20 мг, средний средний показатель боли (± SD) в конце двойной слепой фазы составлял 4,2 ± 1,4; это оставалось стабильным на протяжении всего исследования (варьировалось от 4.1 до 4.3), составляя 4,2 ± 1,74 в 12 месяцев. Эти балльные оценки были сопоставимы с показателями общей численности населения, и никакие клинически значимые различия не наблюдались на протяжении 12-месячной фазы расширения.

После первых 2 недель фазы расширения большинство пациентов оставалось в дозе Оксикодона PR / налоксона PR, что было сопоставимо с дозой, которую они получили в двойной слепой фазе. В общей сложности 53,8% пациентов оставались в той же дозе, что и в двойной слепой фазе. Процент пациентов с уменьшением или увеличением дозы был сопоставим между отдельными группами двойного слепого лечения, от которых пациенты были переведены (независимо от них) (таблица 3). Средняя общая суточная доза оксикодона (± SD) незначительно увеличилась с 35,6 ± 16,53 мг через 2 недели до 43,7 ± 22,53 мг в конце фазы расширения, что указывает на естественное прогрессирование основного хронического болевого состояния в течение этого периода.

Число пациентов с увеличением или уменьшением дозы после первых 2 недель фазы расширения, сгруппированных двойным слепым препаратом: исследование анальгезии

PR, длительное высвобождение.

В целом, частота АЭ в фазе удлинения (68%) была сопоставима с частотой в двойной слепой фазе (оксикодон PR / налоксон PR 55,8%, Оксикодон PR 53,0%, плацебо — 52,5%), учитывая более длительный период наблюдения , Большинство AE были умеренными или умеренными, а частота тяжелых AE была низкой (13%). Для большинства AE (62%) никаких действий относительно исследуемого препарата не предпринималось. В подгруппе пациентов, использующих дозы PR-оксикодона PR / налоксона PR более 40/20 мг в день, частота АЭ была несколько выше, чем у общей популяции, во время фазы расширения (71,6 против 68,0% соответственно).

Заболеваемость AE, которая считается причинно-следственной связью с исследуемым препаратом, составила 38%, а количество AE, ведущих к прекращению лечения, составляло 6,3%. Запоры (9,2%), тошнота (7,7%), боль в пояснице (6,3%) и депрессия (6,3%) были наиболее часто сообщаемыми АЭ (таблица 4). Заболеваемость GI AEs в фазе удлинения (28%) была сопоставима с частотой в двойной слепой фазе (24,4%) и была самой высокой за первые 3 месяца фазы расширения. Запор был оценен исследователем как не связанный с исследуемым препаратом у 2,9% пациентов; поэтому заболеваемость запорами составляла 6,3%. Только 16% пациентов использовали сопутствующее слабительное лекарство во время фазы расширения, а 8,7% имели регулярное слабительное потребление. Диарея наблюдалась у 3,2% пациентов, хотя считалось, что только 1,3% связано с PR-оксикодоном PR / налоксоном.

Заболеваемость побочными эффектами, сообщаемыми классом системных органов (≥ 10%) и предпочтительным сроком (≥ 6%): популяция расширения анальгезии

Общая распространенность расстройств нервной системы составила 14% (таблица 4), что является самым высоким в первые 3 месяца фазы расширения. Два пациента сообщили об АЭ, связанных с оттоком опиоидов (синдром отмены препарата); однако обе АЭ начались после окончания приема исследуемых лекарственных средств и, следовательно, вероятно, были связаны с изменением опиоидного лечения. В ходе исследования не было смертей, связанных с лечением.

В целом у 48 пациентов (13%) наблюдалось 88 SAE. Из них 27 случаев у 12 пациентов были связаны с причинно-следственной связью с изучением медикаментов, но исследователи исследовали только шесть событий у трех пациентов, чтобы иметь возможную связь с исследуемым лекарственным средством и включали состояние неуверенности, недержание мочи и депрессию у одного пациента, острый холецистит и холелитиаз у одного пациента, а диспепсия у одного пациента. Никакие корректирующие действия не были сочтены необходимыми в этих трех пациентах, которые оправились от этих АЭ. Спонсор также оценил причинность САЭ. В связи с этим четыре SAE считались более прочными в отношении исследуемого препарата по сравнению с оценкой исследователя. Гипертензивный кризис и эпилепсия у двух пациентов оценивались как возможно связанные, тогда как артериальная гипертензия и боль в животе у двух других пациентов были оценены как маловероятные, связанные с исследуемым препаратом. В результате 30 событий у 14 пациентов были рассмотрены спонсором, чтобы иметь возможную связь с исследуемым препаратом. В целом, лечение было прекращено для четырех пациентов с САЭ, которые считались причинно связанными с исследуемым препаратом.

Через 6 и 12 месяцев большинство клинических лабораторных показателей были нормальными. Во время исследования не наблюдалось клинически значимых изменений в жизненно важных признаках, и были выделены аномалии ЭКГ.

В общей сложности 258 пациентов (80,1%) из 322, которые были рандомизированы в двойной слепой фазе, вошли в исследование расширения и получили фиксированный PR-пилинг PR / налоксона PR. Большинство из этих пациентов (227, 88%) завершили исследование. Из 31 пациента (12%), который прекратил исследование, 9 (3,5%) сделали это путем выбора, 4 (1,6%) сделали это из-за административной ошибки и 3 (1,2%) были потеряны для наблюдения (рисунок 2B). Причиной прекращения лечения было AE у 12 пациентов (4,7%) и отсутствие терапевтического эффекта у трех пациентов (1,2%).

Пациенты в среднем составляли 58,4 года, у 102 (39,5%) мужчин и 156 (60,5%) женщин-пациентов (таблица 1). Средняя доза PR-оксикодона ОР / налоксона, полученная популяцией фазы расширения, составляла 38,3 мг / день, что не было значительно выше средней дозы, полученной в двойном слепом исследовании, в которой средняя доза оксикодона PR составляла 34,0 мг / день, а средняя доза PR-оксикодона ОР-Оксикодона составляла 32,8 мг / сут.

Балл BFI уменьшился на протяжении фазы продления. После 12 месяцев лечения оксикодоном PR / налоксона PR в анализе LOCF (n = 258) средний балл BFI (± SD) упал с 35,6 ± 27,74 на исходном (конец двойного слепого исследования) до 20,6 ± 24,01 на 12 месяцев, что представляет собой среднее снижение балла BFI на 15 пунктов (рисунок 4). Эти результаты подтверждались анализом, отличным от LOCF (n = 250), в котором средний балл BFI (± SD) упал с 35,6 ± 27,74 на базовом уровне до 20,4 ± 23,68 в 12 месяцев.

Среднее значение BFI путем посещения: исследование функции кишечника для полной популяции LOCF (n = 258) и оценка по методу двойного слепого лечения. BFI, индекс функции кишечника; LOCF, последнее наблюдение перенесено вперед; PR, длительный выпуск

Послеоперационный анализ был проведен по результатам BFI, чтобы классифицировать пациентов в соответствии с лечением, которое они получили во время двойного слепого исследования. В то время как у всех пациентов наблюдалось улучшение показателей BFI на протяжении фазы расширения, наибольшее снижение BFI наблюдалось у тех, кто переключился с Оксикодон PR на оксикодон PR / налоксон PR в начале фазы расширения. У этих пациентов средняя оценка BFI (± SD на основе анализа LOCF) снизилась с 42,7 ± 28,61 в начале фазы расширения до 26,1 ± 23,31 после 1 недели лечения (посещение 10) по сравнению с небольшим снижением с 28,7 ± 25,15 до 26,2 ± 25,09 соответственно, для тех, кто получал оксикодон PR / налоксон PR в двойной слепой фазе. Начиная с 1-й недели, BFI упала с одинаковой скоростью в двух группах (рисунок 4). В конце фазы расширения средние баллы BFI (± SD) уменьшились до 22,8 ± 25,59 и 18,6 ± 22,30 для пациентов, которые ранее получали Оксикодон PR только в двойной слепой фазе, и те, кто получил оксикодон PR / налоксон PR соответственно. Результаты были схожи для анализа, отличного от LOCF.

После перехода на фазу расширения средняя оценка боли (± SD) для средней боли в течение последних 24 часов составляла 3,3 ± 1,77, что было похоже на комбинированный средний балл боли для двух рук для лечения в конце фаза двойного слепого (3,5 ± 1,87). Средние средние баллы боли (± SD) были одинаковыми во всех посещениях фазы расширения, составляли 3,1 ± 1,94 в 12 месяцев. В течение первых 7 дней лечения 75,3% дней пациентов были свободны от использования обезболивающих спасательных препаратов, а средняя (± SD) ежедневная спасательная доза была низкой (2,51 ± 4,60 мг). Среднее (± SD) ежедневное дополнительное обезболивающее применение также было низким (0,4 ± 0,64) в течение 1-7 дней фазы расширения. На оставшуюся часть исследования потребность в других опиоидных анальгетических препаратах (по усмотрению исследователя) была зарегистрирована 83 пациентами (32,2%). В течение первых 7 дней исследования 24 пациента (9,3%) получали слабительные средства на регулярной основе, и после первой недели только 22 пациента (8,5%) сообщили о регулярном слабительном введении.

В общей сложности 211 пациент (81,8%) испытывали AE во время фазы расширения (таблица 5). Менее половины пациентов (125,44,4%) испытывали AE, которые считались причинной зависимостью к изучению лекарств, которые были классифицированы как серьезные только для восьми пациентов (3,1%). Наиболее распространенными АЭ были инфекции и инвазии (104 пациента, 40,3%), расстройства костно-мышечной и соединительной ткани (104 пациента, 40,3%). AE привели к прекращению исследования у 3,5% пациентов.

Заболеваемость побочными эффектами, зарегистрированными классом системных органов (≥ 10%) и предпочтительным сроком (≥ 6%): расширение популяции исследования кишечника

Желудочно-кишечные АЭ имели место у 94 пациентов (36,4%), у 40 (15,5%) наблюдались запор, а у 18 (7,0%) — диарея. Был один серьезный GI AE, хотя этот случай боли в животе считался маловероятным для лечения оксикодоном PR / налоксоном PR. Для пациентов, у которых наблюдался запор или диарея, только 29 (11,2%) и 7 (2,7%) соответственно были классифицированы как возможно, вероятно или определенно связанные с лечением. Только у трех пациентов (1,2%) наблюдался эпизод тяжелой диареи. Лечение запоров было назначено 28 (10,9%) пациентам, но ни в коем случае запор не приводил к прекращению лечения, прерыванию дозы или уменьшению дозы.

Один пациент умер во время исследования, но это было связано с некротизирующим faciitis и не было связано с лечением. Еще 26 пациентов (10,1%) имели 35 САЭ. В целом, 11 событий у восьми пациентов были расследованы исследователями, чтобы иметь возможную связь с исследуемым препаратом и включали сердечно-сосудистые расстройства, ЭКГ и стенокардию у одного пациента, гематурию и расстройство мочевого пузыря у одного пациента, а также фибрилляцию предсердий, амнезию, боль в груди сердца, инфаркт миокарда, боль в животе и цереброваскулярная авария (по одному пациенту). Только одна SAE (амнезия) считалась, возможно, связанной с исследуемым препаратом, для которого лечение прекращалось. Лечение также было прекращено у пациента с цереброваскулярной аварией. Все восемь пациентов выздоравливали от AE, хотя больной с расстройством мочевого пузыря выздоравливал с последствиями.

Показатель субъективной оценки опиатов оставался стабильным в исследовании расширения, при этом средняя оценка (SD) составляла 4,7 (5,68) после 1 недели лечения и 6,0 (6,36) в конце исследования (12 месяцев). Результаты конечного исследования гематологии, анализа крови и показателей жизненно важных признаков были статистически эквивалентны их соответствующим значениям начала исследования, как показано post hoc посредством двухстороннего анализа TOST по различию в [-1, +1] для базофилов, эозинофилов, общего билирубина и прямого билирубина, или соотношения в [0,8, 1,25]. Выделено аномальное кровяное давление или уровни фермента печени. Изменения ЭКГ были нечастыми и изолированными.

В исследовании, посвященном обезболивающей эффективности, средний балл для средней боли в течение последних 24 ч и подкожных болей BPI-SF был низким и стабильным в течение 6 и 12 месяцев, что указывает на то, что PR-пилинг оксикодона PR / долгосрочную анальгетическую эффективность. Эти результаты были поддержаны элементом качества сна сна BPI-SF и субпопуляциями, которые коррелировали с низкими показателями боли, что указывает на положительный эффект PR-пигмента PR / налоксона Оксикодона на сон и активность — эффект, который поддерживался на протяжении фазы расширения.

После титрования до эффективной дозы анальгетика в течение первых 2 недель исследования на растяжение большинство пациентов оставалось на допинге PR-пигментного пигмента на основе оксикодона, сравнимом с тем, что они получали в двойном слепом исследовании. Не было никаких указаний на то, что лечение, которое пациенты получали в двойном слепом исследовании, повлияло на увеличение дозы после первых 2 недель. Некоторым пациентам потребовалось увеличение дозы; однако важно отметить, что это увеличение средней суточной дозы оксикодона может отражать естественную прогрессию основного болевого состояния, что подтверждается небольшим увеличением дозы, наблюдаемой в течение 12-месячной фазы расширения. Кроме того, потребление спасательных лекарств было низким, что также могло бы представлять дополнительный фактор, влияющий на увеличение дозы исследуемого лекарства. Аналогичный анальгетический эффект, наблюдаемый в общей популяции исследователей, наблюдался у субпопуляции пациентов, получавших дозы> 40/20 мг оксикодона PR / налоксона PR в день через> 7 дней подряд — средние баллы боли были стабильными и сопоставимыми во всех исследованиях посещений на протяжении фазы продления. Это также говорит о том, что долгосрочная аналгезирующая эффективность оксикодона PR / налоксона PR поддерживалась в более высоких дозах.

В этом исследовании, посвященном функции кишечника в качестве основной меры эффективности, средние показатели BFI продолжали улучшаться в течение более чем 52 недель лечения оксикодоном PR / налоксоном PR. Интересно, что пациенты, которые ранее получали оксикодон PR в двойной слепой фазе, быстро сокращали показатель BFI в течение первой недели лечения с фиксированной комбинацией PR-оксикодона PR / налоксона PR. После этого показатели BFI снизились с такой же скоростью, как и у пациентов, получивших оксикодон PR / налоксон PR в двойном слепом исследовании. Улучшение ОИС было достигнуто без отрицательного влияния на обезболивающее действие оксикодона PR-компонента, поскольку средние показатели боли оставались низкими и стабильными, а использование спасательных препаратов было низким на протяжении всего исследования. Это подтверждает результаты исследования расширения, посвященного анальгетической эффективности.

Результаты этих двух исследований по расширению показывают, что эффективность фиксированной комбинации PR-пигмента на основе оксикодона PR / налоксона, наблюдаемая в предыдущих 12-недельных исследованиях (22,23), с точки зрения как обезболивания, так и улучшения функции кишечника, может быть достигнута и поддерживаемых при длительной терапии.

В исследовании анальгезии частота АЭ в фазе удлинения (68%) была сопоставимой с частотой в двойном слепом исследовании (оксикодон PR / налоксон PR 55,8%, оксикодон PR 53,0%, плацебо — 52,5%), когда более длительный период наблюдения (22). Наиболее часто сообщаемыми AE были либо общие побочные эффекты, связанные с опиоидной терапией [запоры (9,2%) и тошнота (7,7%)], либо потенциально связанные с основным заболеванием [боль в спине (6,3%) и депрессия (6,3%)] , Несмотря на то, что в этом исследовании было выявлено 88 SAE, только 27 случаев у 12 пациентов были связаны с причинно-следственной связью с исследуемым препаратом, и только шесть событий у трех пациентов считались, возможно, связанными, но никаких действий не было сочтено необходимым с точки зрения изменений в медикаментозном исследовании. Действительно, все три пациента выздоравливали.

Заболеваемость GI AE и расстройства нервной системы были самыми высокими за первые 3 месяца исследования анальгезии. В этой чувствительной фазе все испытуемые возобновили опиоидную терапию оксикодоном / налоксоном 20 мг, были повышены до их эффективной дозы анальгетиков и начали новый анальгетический побочный препарат (оксикодон IR в качестве спасательного препарата). В течение следующих 9 месяцев частота запоров постоянно снижалась, снижаясь от шести субъектов в возрасте от 3 до 6 месяцев до одного предмета более чем через 12 месяцев. Заболеваемость запорами снова увеличилась до 12 субъектов в течение 7 дней после окончания лечения оксикодоном / налоксоном и перехода на продукт, продаваемый на рынок. У 11 испытуемых запор оценивался исследователем как не связанный с исследуемым препаратом (2,9%). Поэтому частота запоров, связанных с исследуемым препаратом, снижается до 6,3%.

В то время как 81,8% пациентов испытывали АЭ в исследовании функции кишечника, только 48,4% этих событий имели положительную причинную связь для исследования лекарств; только 26 пациентов имели САЭ, большинство из которых (n = 18) имели САЭ, которые не были связаны с исследуемым лекарственным средством. Из восьми SAE, которые, как считается, имеют возможную связь с исследуемым препаратом, считалось, что только один считается связанным с исследуемым препаратом (амнезия) и для которого лечение было прекращено, и пациент выздоровел. Важно отметить, что частота диареи была низкой, а сумма баллов SOWS не усугублялась Оксикодоном PR / налоксоном PR.

Основываясь на AE, клинических лабораторных отчетах и ​​жизненно важных данных и данных ЭКГ, долгосрочное использование PR-оксикодона PR-оксикодона имеет благоприятный профиль переносимости. Кроме того, не было указаний на повышенный риск AE у пациентов, принимавших дозы> 40/20 мг / день Оксикодон PR / налоксона PR в течение> 7 дней подряд, по сравнению с общей популяцией фазы расширения.

Дизайн исследования позволил пациентам повышать титрование до 80/40 мг оксикодона PR / налоксона PR в день и принимать спасательные препараты. Это гарантировало, что пациенты получали адекватную болеутоляющую терапию, аналогичную обычной практике назначения дозы IR-оксикодона, при необходимости, для боли. Измерения эффективности были те, которые обычно использовались для оценки боли у пациентов с хронической не раковой болью и были совместимы с другими исследованиями в этой программе развития. Кроме того, BFI (30, 32) и BPI-SF (29) с подрешеткой помех, используемой в качестве меры QoL, являются проверенными инструментами.

Опиоид-индуцированный запор является наиболее часто встречающимся AE, испытываемым пациентами, получающими длительную опиоидную терапию, и может вызывать значительную боль и дискомфорт. Во многих случаях это может быть достаточно серьезным, чтобы подорвать эффективность лечения боли и, следовательно, негативно сказаться на QoL пациентов. Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что фиксированная комбинация Оксикодона PR / налоксона PR является безопасным и эффективным агентом для долгосрочного лечения хронической боли. Средние баллы за среднюю боль в течение последних 24 ч и подкожностях боли BPI-SF оставались низкими и стабильными в течение всего 52-недельного исследования и были сопоставимы с теми, которые наблюдались в конце двойного слепого исследования (22), что указывает хорошая анальгетическая эффективность. В дополнение к достижению последовательной аналгезии в течение 52 недель Оксикодон PR / налоксон PR продолжал улучшать симптомы ОИК. Это поддерживает долгосрочное использование PR-оксикодона PR PR-препарата для лечения хронической боли. AE, связанные с PR-пигментом PR / налоксоном оксикодона, согласуются с теми, которые обычно наблюдаются при опиоидной терапии, а комбинация оксикодона PR с налоксоном PR не вызывает никаких дополнительных проблем безопасности.

Исследование было разработано Mundipharma Research GmbH & Co. KG и проведено квалифицированными исследователями при поддержке Mundipharma Research GmbH & Co. KG. Данные были собраны спонсором и оценены совместно авторами и спонсором. Все авторы участвовали в разработке и написании рукописи. Авторы благодарят Николаса Гиббса, Discovery London и Kathleen Rosewarne, Napp Pharmaceuticals Ltd., которые оказывали медицинские услуги по письменному переводу от имени Mundipharma Research GmbH & Co. KG. Соответствующий автор несет ответственность за целостность и точность анализа данных, а также несет окончательную ответственность за решение подать заявку на публикацию.

P. Leyendecker, M. Hopp, R. Uhl, H. Dürr и K. Reimer работают, и W. Meissner предоставляет научные рекомендации Mundipharma Research GmbH & Co. KG. В этом исследовании участвовали А. Сандер-Кислинг, Л. Тарау, Дж. Лейкко, П. Севчик, М. Хакл и Р. Хриб. Все авторы были вовлечены в разработку, письмо, критическую проверку и утверждение этой рукописи.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *