Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Систематический обзор исследований II фазы терапии талидомидом / дексаметазоном у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой

A systematic review of phase II trials of thalidomide/dexamethasone combination therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2613233/

Повторное использование этой статьи разрешено в соответствии с Соглашением Creative Commons, Attribution 2.5, которое не разрешает коммерческую эксплуатацию.

Талидомидная монотерапия при рецидивирующей / рефрактерной множественной миеломе (ММ) имеет частоту ответа 30%. Ожидается, что сочетание талидомида с дексаметазоном (Thal / Dex) улучшит реакцию, но неизвестно, увеличивает ли комбинация скорость побочных эффектов. Здесь мы провели систематический обзор исследований, оценивающих Thal / Dex в рецидивирующих / рефрактерных ММ. Было включено 12 исследований, в том числе 451 пациент. Частота ответа (CR и PR) составляла 46% (95% ДИ 42-51%). Терапия, связанная с терапией, была сопоставима с монотерапией талидомидом и включала сонливость (26%, 95% ДИ 22-31%), запор (37%, 95% ДИ 32-42%) и периферическая невропатия (27%, 95% ДИ 23- 32%). Только венозная тромбоэмболия появлялась чаще с Thal / Dex (5%, 95% ДИ 3-8%). Таким образом, использование Thal / Dex приводит к повышению частоты ответа в рецидивирующем / рефрактерном ММ с показателем токсичности, сравнимым с монотерапией талидомидом.

Сообщалось, что талидомид в качестве одного агента эффективен при рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломе (ММ) у 30% пациентов (1, 2). Чтобы повысить эффективность и эффективность терапии талидомидом, клиницисты часто добавляют к монотерапии другого агента. Сообщалось, что комбинация с дексаметазоном (Thal / Dex) увеличивает частоту ответа (3-5), но, хотя было несколько отчетов, оценивающих эффективность и токсичность комбинированной терапии, количество пациентов в отдельных исследованиях часто невелико и результаты иногда затушевываются дальнейшим добавлением других агентов, таких как доксорубицин (6). Кроме того, небольшие размеры отдельных исследований делают извлечение дополнительной информации, такой как результат выживания, а также степень и тяжесть неблагоприятных событий ненадежными. С другой стороны, показатель токсичности представляет особый интерес, поскольку некоторые авторы сообщают о более высокой частоте нежелательных явлений, когда талидомид сочетается с дексаметазоном (7), и было бы важно знать, может ли это перевесить преимущества комбинации.

Мы проводили обзор опубликованных исследований на систематической основе, чтобы дать обзор существующих исследований и определить общий уровень ответов Thal / Dex. Мы также извлекли информацию о выживаемости и профиле токсичности, которые могут помочь клиницистам в применении Thal / Dex в условиях рецидивирующей / рефрактерной MM.

MEDLINE (версия PubMed) была обыскана 15 августа 2007 года с комбинацией следующих терминов: талидомид * И (миелом * ИЛИ плазмоцитом *) и дексаметазон *. Были просмотрены справочные списки всех выявленных исследований и соответствующих обзоров. Опубликованные рефераты ежегодных собраний Американского общества гематологии, Европейской ассоциации гематологов, Американского общества клинической онкологии, Немецкого и Австрийского общества гематологии и онкологии и Британского общества гематологии были показаны с 1998 по 2006 год.

Все испытания, опубликованные на английском языке, были включены, которые оценивали комбинированную терапию с талидомидом и дексаметазоном у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ММ и имели четкое определение полной (CR) и частичной ремиссии (PR). Испытания были исключены, если они сообщили только о пациентах с лейкозом плазматической клетки, одиночной или экстрамедуллярной плазмоцитомой.

Утвержденная структурированная форма использовалась для независимой экстракции по меньшей мере двумя рецензентами для каждого испытания. Разногласия были разрешены консенсусом с другим рецензентом. Рецензенты не были ослеплены авторами или журналами.

Использовались описательная статистика и для основных результатов были представлены медианные и межквартильный диапазон (IQR) или 95% доверительные интервалы (95% ДИ). Данные были проанализированы статистическим пакетом для социальных наук для Windows Software (версия 11.0.1, SPSS Inc., Мюнхен, Германия). 95% ДИ рассчитывали с анализом доверительных интервалов (версия 2.1.1, Т. Брайант, Саутгемптон, Великобритания). Коэффициенты корреляции были рассчитаны согласно Spearman.

Было выявлено 43 испытания, из которых 18 не позволяли извлекать данные. Двадцать пять исследований были приемлемыми, но 13 из них оказались дублирующими или вторичными. Таким образом, 12 исследований вступили в окончательный анализ (3-5, 8-16), включая в общей сложности 451 пациента.

Большинство исследований были одноцентричными исследованиями фазы II и включали медиану по 25 пациентов в каждой. Ни один из них не был рандомизированным контролируемым испытанием. Три исследования, в том числе 230 пациентов, проводились в многоцентровом окружении. Дата публикации была между 2000 и 2007 годами. Характеристики включенных исследований проиллюстрированы в таблице 1. Ни одно исследование не сообщило о кумулятивной дозе талидомида, и только в двух исследованиях сообщалось о медианной дозе (300 и 400 мг / сут соответственно), но начало и цель в большинстве исследований сообщалось о дозах [средняя начальная доза 200 мг / сут (IKR 100-200 мг / сут), медианная доза-мишень 350 мг / сут (IKR 200-550 мг / сут); Таблица 1]. В таблице 1 также показана интенсивность дозы дексаметазона в первый месяц (медиана 180 мг, 160-290 мг IQR), которая применялась в разных графиках: 40 мг / сут в течение 1-4 дней каждый месяц в четырех исследованиях (181 пациент) 40 мг / сут или 20 мг / м2 / сут в течение 1-4 дней каждые 3 недели в трех исследованиях (66 пациентов), 12 мг / сут 1-4 каждые 3 недели в одном исследовании (12 пациентов) и 20 мг / м2 дней 1-5 каждые 15 дней (47 пациентов). В двух исследованиях с 79 пациентами доза дексаметазона (40 мг / день 1-4 или 20 мг / м2 / день) повторялась еженедельно или раз в две недели в начале лечения, а затем уменьшалась до месячного графика. В одном исследовании (n = 66) применялся 4 мг / сут дексаметазон в течение первого месяца с быстрым сужением 1 мг / сут / неделю до поддерживающей дозы 1 мг / сут.

Описание включенных исследований

Только 11 исследований показали начальную дозу.

Средний возраст популяций исследования составлял 63 года (IKR 62-65). В шести исследованиях была представлена ​​информация о том, были ли у пациентов рецидивы или рефрактерные заболевания. Здесь большинство пациентов (n = 185 из 239) имели рецидивирующее заболевание после предшествующей терапии, включая высокодозную терапию, по меньшей мере, у 33 пациентов (из пяти исследований, которые сообщили об этом). Пятьдесят четыре пациента страдали от первичной рефрактерной болезни.

Ответ был сообщен в соответствии с критериями Европейской группы по трансплантации крови и трансплантации костного мозга (EBMT) в двух исследованиях, в одном исследовании использовались критерии Юго-Западной онкологической группы (SWOG). В большинстве исследований сообщалось о сокращении парапротеина, определяя CR путем исчезновения парапротеина, определяемого иммунофиксацией, сопровождаемой <5% плазменными клетками в костном мозге и PR как снижение уровня парапротеина на 50% или 75%. Следовательно, мы знаем 17 (4%) пациентов с ЧР. В общей сложности 209 пациентов ответили CR / PR, указав средний показатель ремиссии 46% (95% ДИ 42-51%, рис. 1А). Напротив, 39 пациентов из девяти исследований с 260 пациентами прогрессировали при лечении (15%, 95% ДИ 11-20%) и 44 пациента из восьми исследований с 222 пациентами достигли стабильного заболевания (20%, 95% ДИ 15-26% ). Анализ влияния странового, множественного и неодинакового дизайна и размера исследования не выявил существенной разницы в коэффициентах ответов. Однако, как представляется, наблюдается тенденция к лучшему ответу с более высокой начальной дозой талидомида (таблица 1), и мы обнаружили положительную корреляцию между начальной дозой и частотой ответа (r = 0,7, P = 0,016, корреляцией Спирмена), но не для целевой дозы (P = 0,7). Напротив, не было значительного влияния интенсивности дозы дексаметазона на частоту ответа (P = 0,3).

(A) Частота ответов всех включенных исследований. Каждая точка указывает скорость ответа в одном исследовании, размер точки соответствует размеру исследования, а горизонтальная линия — 95% ДИ. Вертикальная линия изображает общую медианную форму, а бриллиант представляет собой 95% ДИ для комбинированного коэффициента отклика. (B) Бесполезная выживаемость исследований, которые сообщили об этом (n = 6). Каждая точка указывает на медианную выживаемость без событий в одном исследовании, размер точки соответствует размеру исследования. Линия отображает общую медиану.

В четырех исследованиях сообщалось среднее время ответа: 1,3 месяца (44 пациента), 2 месяца в двух исследованиях (77 пациентов) и 4 месяца (120 пациентов) соответственно. В семи исследованиях сообщалось о безрецидивной выживаемости (EFS): 1-летняя EFS составляла 28% в одном исследовании, в шести исследованиях была показана средняя EFS с средневзвешенной стоимостью 8 месяцев (минимум 3,9, максимум 12 месяцев, рис.1B). Общая выживаемость (ОС) была зарегистрирована в семи исследованиях: в пяти исследованиях сообщалось о медианной ОС с средневзвешенной стоимостью 27 месяцев (минимум 13, максимум 38 месяцев); в двух исследованиях сообщалось о 1-летней ОС 63% и 83%.

Четыреста тридцать два пациента были оценены для любых сообщений о неблагоприятных событиях. Сорок пациентов (13% из восьми исследований с участием 297 пациентов) прекратили лечение из-за токсичности (таблица 2). Наиболее частыми побочными эффектами были запор, невропатия и сонливость. Скорость тромбоэмболических событий (ВТЭ) составила 5% (15 из 308 пациентов, 95% ДИ 3-8%, рис.2), что в два раза выше, чем скорость ВТЭ с монотерапией талидомидом. Мы не могли идентифицировать какую-либо связь между дозой либо талидомида, либо дексаметазона и скоростью VTE. В большинстве исследований не сообщалось о каких-либо инфекционных эпизодах (3, 4, 8-12, 15). В одном исследовании сообщалось об одном эпизоде ​​кожной инфекции (5), сообщалось о эпизоде ​​фатальной лихорадочной нейтропении (16), а два сообщали о нескольких эпизодах инфекции (один случай пневмонии, два сепсиса и один из энцефалита герпеса в (13) и 10 респираторных инфекций, трех кожных инфекций и двух инфекций мочевых путей в (14)]. Числа слишком малы, чтобы сделать какой-либо вывод относительно связи между дозой дексаметазона и скоростью инфекции.

Токсичность комбинированной терапии талидомидом и дексаметазоном

n, события; N, общее число пациентов, для которых была отмечена частота этого неблагоприятного эффекта.

Скорость венозных тромбоэмболических событий (VTE) в тех исследованиях, которые сообщили об этом (n = 7). Каждая точка указывает скорость VTE в одном исследовании, размер точки соответствует размеру исследования. Строка отображает общую скорость.

Этот систематический обзор подтверждает улучшенную частоту ответа комбинированной терапии талидомидом и дексаметазоном в рефрактерной / рецидивирующей множественной миеломе. Объединенные данные 12 исследований показывают средний показатель ответа 46% (95% ДИ 42-51%), что является значительным улучшением по сравнению с монотерапией талидомидом, где средний показатель ответа составляет около 30% (1, 2) ,

Как правило, такие обзоры, как наши, страдают от несоответствий между исследованиями, сообщающими о неблагоприятных событиях. Здесь информация о токсичности была доступна более чем для 60% всей популяции исследователей (таблица 2), что делает большинство наблюдений достаточно надежными. Тем не менее, при интерпретации результатов необходимо учитывать потенциальную предвзятость. Несмотря на увеличение клинической эффективности, профиль токсичности комбинации очень сопоставим с монотерапией. Скорость прекращения была аналогична скорости монотерапии: здесь, как и в предыдущем обзоре, была обнаружена частота отмены 13%. Напротив, запор и сонливость, которые, как сообщается, имели место у 54% и 56% только с талидомидом, происходили значительно реже (37% и 26% соответственно). Мы подозреваем, что это вызвано более низкой дозой талидомида в комбинированной терапии: тогда как медианная целевая доза в исследованиях монотерапии составляла 800 мг / день (1), медианная целевая доза в этом обзоре составляла 350 мг / сут. Единственным неблагоприятным событием, которое чаще случалось, была частота ВТЭ, которая составляла 5% при объединении талидомида с дексаметазоном [против 2-2,7% (1, 2) при монотерапии]. Это, тем не менее, низкое значение, особенно по сравнению с частотой ВТЭ в недавно диагностированной ММ, получавшей комбинации талидомида (14-26%) (17). Мы предполагаем, что это может быть частично вызвано более низкой нагрузкой на опухоль при рецидиве, вызывая меньше прокоагулянтного состояния. Кроме того, неожиданно низкий показатель может быть результатом более эффективной антикоагуляции, поскольку большинство исследований проводилось после 2000 года, когда осознание риска ВТЭ начало увеличиваться. Напротив, исследования, посвященные только талидомиду, проводились в основном до 2000 года, и антикоагуляция не проводилась. Однако в большинстве исследований нашего обзора не сообщалось о какой-либо антикоагуляции, и поэтому мы можем только предположить, что низкий уровень ВТЭ может быть результатом эффективной профилактики.

Наш обзор показывает более высокий показатель ответа у пациентов, которые получали более высокую дозу талидомида, поддерживая аналогичные результаты исследований с монотерапией талидомидом в рецидивирующей / рефрактерной миеломе (18). Напротив, мы не могли обнаружить влияние дозы дозы дексаметазона на частоту ответа или токсичность. В настоящее время продолжается обсуждение вопроса о дозе дексаметазона в попытке оптимизировать эффективность и минимизировать побочные эффекты. Изученные здесь исследования были гетерогенными в отношении графика дозирования дексаметазона, но при анализе кумулятивной дозы дексаметазона в первый месяц мы не смогли найти существенного влияния дозы на частоту ответа или токсичность. Следует отметить, что в половине исследований, рассмотренных здесь, была указана интенсивность дозы дексаметазона, аналогичная той, что была показана в исследовании ECOG (19), оценивая количество лидаломида талидомида в сочетании с высокой дозой (480 мг в первом месяце) доза (160 мг в первый месяц) дексаметазон в недавно диагностированной множественной миеломе. Здесь пациенты, получающие дексаметазон с низкой дозой, имели значительное преимущество в плане выживания. Наш обзор, а не рандомизированное исследование, предлагает подтверждающие доказательства того, что более низкие дозы дексаметазона также являются эффективными в рецидивирующей / рефрактерной обстановке. Интересно, что частота ВТЭ составила 6,1% в группе низких доз ECOG, хорошо сравнивая с 5% в нашем обзоре талидомида / дексаметазона.

В заключение, комбинация талидомид / дексаметазон приводит к увеличению скорости ответа по сравнению с монотерапией талидомидом, но не к значительному увеличению токсичности, что свидетельствует о синергии между этими двумя агентами, что позволяет получать более переносимые дозы обоих веществ.

Это исследование было поддержано неограниченным образовательным грантом от Pharmion. MvLT финансируется клиническим стипендией EBMT-Amgen. AG является сотрудником Celgene.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *