Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Lubiprostone: новое лечение хронических запоров

Lubiprostone: a novel treatment for chronic constipation
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2546479/

Хронический запор широко распространен, снижает качество жизни пациентов и налагает на общество значительную нагрузку на здоровье. Модификации образа жизни и внебиржевые агенты улучшают симптомы запора у некоторых пациентов, однако многие пациенты имеют постоянные симптомы и требуют использования рецептурных препаратов. Три отпускаемых по рецепту лекарства в настоящее время одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) и доступны для лечения хронических запоров у взрослых. Этот обзор будет посвящен lubiprostone, новейшему лекарству, доступному для лечения хронических запоров. Lubiprostone — аналог метаболита бициклических жирных кислот простагландина E1. Он активирует специфические хлоридные каналы в желудочно-кишечном тракте, чтобы стимулировать секрецию кишечной жидкости, увеличивать желудочно-кишечный транзит и улучшать симптомы запора. В этой статье будет представлен краткий обзор функции хлоридного канала в желудочно-кишечном тракте, описана структура, функция и фармакокинетика любипростона, а также обсудим безопасность и эффективность этого нового препарата.

Запор — распространенное расстройство с предполагаемой распространенностью примерно в 15% в Соединенных Штатах (Хиггинс и Йохансон, 2004). Женщины чаще всего страдают, чем мужчины, хотя механизм, объясняющий это несоответствие, не выявлен. Запор также более распространен у пожилых людей, у некавказцев и у пациентов в более низких социально-экономических классах (Хиггинс и Йохансон 2004, Лейси и Коул, 2004). Хотя естественная история хронического запора изучена не так хорошо, как другие общие функциональные расстройства кишечника, такие как диспепсия и синдром раздраженной толстой кишки (IBS), большинство пациентов с хроническим запором остаются симптоматичными при обследовании через 18-20 месяцев после первоначальной оценки (Talley et al 1992 ).

Хотя это не опасное для жизни заболевание, хронический запор заметно влияет на качество жизни пациентов и налагает значительную экономическую нагрузку на систему здравоохранения. Используя хорошо обоснованный вопросник SF-36, несколько исследований показали, что пациенты с хроническим запором отмечают снижение качества жизни в нескольких областях, включая как физические, так и психологические области (Irvine et al 2002, Dennison et al., 2005). Расходы, связанные с лечением хронического запора, возникают из-за косвенных и прямых затрат. Косвенные издержки включают отсутствие школы или работы (прогулы) и менее производительные в школе или на работе (презентация), в то время как прямые затраты на лечение запоров включают посещение офиса, диагностические тесты и лекарства. В целом, по оценкам, ежегодно в США проводится несколько миллиардов долларов лечения хронических запоров (Irvine et al 2002).

Определение запора развивалось в течение последнего десятилетия и в настоящее время основано на симптомах, а не только на уровне стула. Пациенты с запорами часто описывают созвездие симптомов, которое включает в себя редкие стула, напряжение, чувство неполной эвакуации и ректальную или перианальную полноту или дискомфорт. Недавно выпущенные критерии Рима III попытались принять во внимание эти различные симптомы (Longstreth et al., 2006, см. Таблицу 1). Патофизиологически запор обычно классифицируется как первичный (например, инерция толстой кишки, дисфункция тазового дна, нормальный транзитный запор, IBS с запором) или вторичный по своей природе (например, метаболический, эндокринный, хирургический, психиатрический) (см. Таблицу 2, Longstreth et al. 2006; Brandt et al 2005).

Рим III критерии хронического запора

○ Напряжение

○ Кусковой или твердый стул

○ Ощущение неполной эвакуации

○ Ощущение аноректальной обструкции или блокады

○ Ручные маневры для облегчения эвакуации

○ Менее 3 испражнений в неделю

Изменено с разрешения Longstreth GF, Thompson WG, Chey WD и др. 2006. Функциональные расстройства кишечника. Гастроэнтерология, 130: 1480-91. Copyright © 2006 Elsevier.

Аббревиатура: IBS, синдром раздраженной толстой кишки.

Общие причины запора

Лечение пациентов с запорами может иногда расстраиваться, потому что симптомы не всегда точно отражают лежащую в основе патофизиологию и не предсказывают реакцию на лечение. Многие пациенты изначально самостоятельно лечат с модификациями в натуральном выражении, которые включают в себя питьевую воду, физические упражнения и добавление диетических волокон. Хотя эти методы лечения безопасны, они обычно неэффективны, за исключением пациентов с дефицитом волокон (Young et al 1998, Muller-Lissner et al., 2005). Пациенты с персистирующими симптомами обычно используют внебиржевые лекарства, в том числе объемные слабительные (например, псиллиум), осмотические слабительные (например, цитрат магния), смягчающие средства (например, докузат натрия) и стимуляторные слабительные (например, каскара). Хотя некоторые пациенты отмечают улучшение симптомов, мало доказательств, подтверждающих долгосрочную клиническую эффективность этих агентов (Brandt et al 2005). Симптомы, которые не отвечают на этот поэтапный подход, обычно приводят пациента к поиску медицинской консультации. После проведения соответствующей оценки обычно рекомендуется медикаментозная терапия, и это может включать осмотические агенты (например, полиэтиленгликоль, лактулоза) или 2-канальный активатор хлоридного типа (например, любистроун).

Эффективность полиэтиленгликоля (ПЭГ) при хронических запорах (определяемая как симптомы в течение по меньшей мере шести месяцев) по сравнению с плацебо была недавно изучена ДиПальмой и коллегами (DiPalma et al., 2007). ПЭГ облегчил симптомы хронического запора (модифицированные критерии Рима) более чем в половине случаев у 52% испытуемых, тогда как плацебо было эффективным у 11% испытуемых (р <0,001). Сорок процентов пациентов, принимавших ПЭГ, испытывали побочные эффекты желудочно-кишечного тракта (растяжение брюшной полости, диарея, сыпучий стул, метеоризм и тошнота) по сравнению с 25% в группе плацебо (p = 0,015). Ни один из этих эффектов не был статистически значимым по отдельности, и среди пожилых пациентов не наблюдалось различий в возникающих неблагоприятных явлениях. Безопасность и эффективность других осмотических агентов обсуждалась в двух последних монографиях и не будет рассматриваться далее (Brandt et al 2005, Cash et al 2006). Остальная часть этого обзора будет сосредоточена на lubiprostone.

Хлоридные каналы встречаются по всему организму практически во всех типах клеток (Chen 2005). Это порообразующие белки, которые позволяют переносить хлоридные ионы через клеточные мембраны. В желудочно-кишечном тракте (ГИ) ряд различных хлоридных каналов играет критическую роль в транспортировке жидкости и поддержании как объема клеток, так и внутриклеточного рН (Suzuki et al., 2006). В настоящее время идентифицировано 9 отдельных хлоридных каналов (сокращенно ClC) (ClC-0 — ClC7, ClC-Ka, ClC-Kb). Однако этот обзор будет сфокусирован на канале ClC-2, так как этот хлоридный канал является избирательно активированным lubiprostone.

Канал ClC-2 распространяется по всему тракту GI, включая желудок, тонкую кишку и толстую кишку. Это трансмембранный белок, который очень селективен для Cl- и не проницаем для более крупных анионов или катионов (Mindell and Maduke 2001). Каналы ClC-2 локализуются на апикальной клеточной мембране в кишечнике человека (Lipecka et al 2002).

Формальным химическим названием любипростона является дифторпентил-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента-гептановая кислота (Amitiza® Package Insert). Это белый кристалл без запаха и порошок, который нерастворим в воде, но растворим в этаноле. Любикростон классифицируется как протон, бициклическое соединение жирных кислот, полученное из метаболита простагландина Е1. Lubiprostone может tautomerize между двумя различными формами — II является активной формой (см. Рис. 1).

Структура любистрона.

Фармакокинетические свойства lubiprostone оценивали при изучении доброкачественных добровольцев-добровольцев (вставка Amitiza® Package Insert). После проглатывания одной дозы радиоактивного меченого любипростона в 72 микрограмма, 60% радиометки было извлечено в моче в течение 24 часов, а 63% было выделено в моче в конце одной недели. Тридцать процентов от общего количества вводимой радиоактивности восстанавливали в табурете на одну неделю. Родительская молекула не может быть обнаружена в плазме, моче или стуле, и считается, что измеренная радиоактивность представляет собой активный метаболит, M3. Пиковые уровни плазмы происходят примерно через 1,14 часа после перорального введения одной дозы 24 мкг, а период полужизни lubiprostone (t½) оценивается примерно через 3 часа (Amitiza® Package Insert).

Метаболизм происходит в тракте GI через микросомальную карбонилредуктазу; система цитохрома P450 не участвует. В отличие от исходного препарата, M3 абсорбируется и приблизительно 94% связывается с белками плазмы человека. Период полураспада М3 составляет приблизительно 0,9-1,4 часа. Хотя он не тестировался в крупных исследованиях, пол, по-видимому, не влияет на метаболизм любипростона. Не было проведено исследований для оценки фармакокинетического профиля любипростона у пациентов с нарушениями функции печени или почек. Таким образом, lubiprostone, по-видимому, действует локально в тракте GI, имеет довольно быстрое начало действия, быстро метаболизируется на поверхности клетки и, следовательно, должен иметь мало взаимодействий с лекарственным средством.

Lubiprostone специально активирует каналы ClC-2 на апикальной мембране эпителиальных клеток (Cuppoletti et al 2004). Высокоспецифические ингибиторы каналов ClC-2 недоступны, и поэтому соответствующие эксперименты по блокированию не могут быть выполнены. Активация каналов ClC-2 вызывает отток хлорида в просвет тракта GI с последующим оттоком ионов натрия для поддержания изоэлектрической нейтральности. Следует отметить, что отток натрия не происходит через апикальную мембрану, а скорее происходит через парацеллюральный путь. Затем вода проходит по парацеллюлярному пути, чтобы поддерживать изотоническое равновесие. Исследования на животных показали, что введение любипростона увеличивает секрецию кишечной жидкости в зависимости от дозы по сравнению с транспортным средством (Ueno et al 2004). Исследования на животных также продемонстрировали, что любипростон не оказывает прямого стимулирующего действия на гладкую мышцу желудочно-кишечного тракта (Perentesis et al., 2005).

Таким образом, lubiprostone стимулирует каналы ClC-2 и способствует секреции кишечной жидкости. Секреция жидкостей в тракте GI добавляет жидкость в стул и способствует увеличению транзита, вероятно, путем стимуляции локальных рецепторов, чувствительных к растяжению и растяжению (Grider and Jin 1994; Camilleri et al 2006). Lubiprostone, по-видимому, не обладает значительной активностью в отношении гладких мышц или рецепторов простагландинов.

На животных моделях любипростон не оказывает прямого тератогенного воздействия (Amitiza® Package Insert, Crawford et al 2005). Тем не менее, введение любипростона в 6-10 раз превышало рекомендуемый уровень, было связано с увеличением частоты потери плода в модели морской свинки. Это не считалось прямым эффектом, а скорее считалось вторичным по отношению к потере веса у беременных животных (Amitiza® Package Insert, Crawford et al 2005). Потери плода не происходили в аналогично сконструированных экспериментах с участием мышей и крыс. Из-за неблагоприятных эффектов, наблюдаемых в модели морских свинок и отсутствия хорошо контролируемых исследований у беременных женщин, любистроун соответственно оценивает категорию беременности «С» FDA.

Основные свойства любипростона

Эффективность lubiprostone для лечения запоров изучалась в недавно опубликованном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании дозозависимости, двух отдельных исследованиях фазы 3, исследовании отмены и нескольких более крупных исследованиях с открытым знаком.

Исследование дозы для оценки эффективности и безопасности lubiprostone включало 129 субъектов с симптомами хронического (по крайней мере 6 месяцев) запора (Johanson and Ueno 2007). Запор определялся как менее 3 спонтанных дефекации (SBM) в неделю вместе с одним или несколькими из следующих симптомов, возникающих по меньшей мере в 25% случаев: жесткий стул, напряжение или чувство неполной эвакуации. Субъекты получали либо лубистроун (24, 48, либо 72 мкг / день), либо плацебо в течение 3 последовательных недель после 2-недельного периода вымывания. Пациенты были преимущественно женскими (≥84% в каждой группе лечения) и кавказской (≥81% в каждой группе лечения). Средний возраст составлял 48,3 года, при этом у 10% пациентов было не менее 65 лет. Пациенты в группах лечения имели значительное увеличение среднего числа недельных SBM во время первого (p = 0,006) и второй недели исследования (p = 0,014) и за весь период исследования (p = 0,046) по сравнению с плацебо. Каждое из трех лечащих рукавов показало значительное улучшение частоты SBM на 2-й неделе исследования по сравнению с плацебо (p ≤ 0,020), но только в группе лечения 48 мкг наблюдалось статистически значимое улучшение по сравнению со всем периодом лечения (p = 0,015). Больший процент пациентов в каждой группе лечения имел SBM в течение 24 часов после первоначального дозирования lubiprostone по сравнению с плацебо; разница между двумя самыми высокими дозирующими группами была статистически значимой (группа плацебо = 27,3%, 24 мкг группы = 44,8%, 48 мкг = 59,4% (р = 0,009), 72 мкг = 63,6%, р = 0,003). В течение пробного периода каждую неделю оценивали несколько показателей запора с использованием шкалы 4 и 5 баллов. Группа лечения lubiprostone испытала статистически значимое улучшение за весь период лечения по сравнению с исходным уровнем в средней степени дефекации (p <0,005), консистенцией стула (p <0,0001), вздутием живота (p = 0,035), тяжести запоров ( p = 0,010) и общий рейтинг эффективности лечения (p = 0,045). Брюшной дискомфорт также улучшился, но не достиг статистической значимости (p = 0,136).

Во время испытания не было никаких серьезных побочных эффектов, связанных с наркотиками. Клинические оценки, включая гематологию, химию крови, жизненно важные признаки, физическое обследование и ЭКГ, не показали клинически значимых тенденций во время исследования. Один пациент в каждой группе лечения имел изменение QT на 30-60 секунд на ЭКГ от исходного уровня, что считалось неспецифическим. Шестьдесят девять процентов пациентов в группе lubiprostone испытывали по крайней мере одно неблагоприятное событие по сравнению с 39% пациентов, принимавших плацебо. Неблагоприятные события с интенсивной интенсивностью отмечались у 12 (9%) пациентов. Из этих событий 10 пациентов имели более 1 пациента и включали головную боль (2 пациента в группе 72 мкг), диарея (4 пациента в группе 72 мкг), боль в животе (1 пациент в группе плацебо и 1 пациент в 48 мкг группы) и тошнота (1 пациент в каждой из лубистронов 48 мкг и 72 мкг группы). Тошнота была самым распространенным неблагоприятным событием. Ни один пациент, принимавший плацебо, не сообщал о тошноте, но сообщалось о 17% от 24 мкг группы, 43,8% от 48 мкг и 36,4% от 72 мкг группы. Тошнота у каждого из пациентов, кроме одного (30/31), считалась связанной с лекарством исследователем. Четыре процента исследованных пациентов прекратили исследование из-за тошноты. Механизм, лежащий в основе развития тошноты у пациентов, получавших любипростон, неизвестен.

Данные двух подобных многоцентровых испытаний фазы III подтверждают результаты начального исследования дозы (Johanson et al 2005a, Johanson et al., 2008). Критерии включения требовали, чтобы у пациентов были симптомы хронического запора, как описано ранее (Johanson and Ueno 2007). В одном исследовании участвовали 242 субъекта (средний возраст = 48,6 года, 90% женщин, 13% ≥ 65 лет) из 20 центров по всей стране (Johanson et al 2008). После 2-недельного базового периода лубипростон (24 мкг) или плацебо вводили два раза в день в течение 4 недель. Пациентам запрещалось использовать рецептурные или внебиржевые средства для лечения запора в течение периода вымывания и исследования. Суппозитории Dulcolax® или клизмы Fleet® были разрешены исследователями-исследователями как «спасательная» терапия для тех субъектов без BM в течение 3 или более дней подряд. По сравнению с плацебо у группы лечения было больше СБМ в течение недели 1 (5,69 против 3,46, р = 0,0001), и этот эффект поддерживался в течение каждой из последующих недель исследования. Более высокий процент пациентов на любипростоне имел SBM в течение 24 часов (56,7% против 36,9%, p = 0,0024) и в течение 48 часов (80,0% против 60,7%, p = 0,0013). Потребность в спасательных препаратах была сходной в обеих группах на начальном уровне, но к концу периода исследования она уменьшалась в группе любистронов (35,6% против 50,8%, р = 0,0357). Показатели симптомов были значительно улучшены при использовании lubiprostone по сравнению с плацебо в течение 1-4 недель для консистенции стула (p <0,0001), деформации (p ≤ 0,0001) и тяжести запора (p ≤ 0,0003). Вздутие живота улучшалось в группе, обработанной lubiprostone, по сравнению с плацебо в течение 1-2 недель (p ≤ 0,031), в то время как показатели абдоминального дискомфорта были значительно улучшены в течение недель 2-4 (p ≤ 0,045). Семьдесят процентов испытуемых на lubiprostone сообщили о по крайней мере одном неблагоприятном событии по сравнению с 50,8% пациентов на lubiprostone (p = 0,0026). Шесть процентов событий были серьезными, но не было существенной разницы в частоте между группами лечения. Наиболее распространенным побочным эффектом, связанным с лечением, была тошнота, возникающая у 31,7% группы любипростона и 3,3% группы плацебо (р <0,001). Пять процентов пациентов прекратили исследование из-за тошноты.

Второй этап III исследования включал 237 субъектов (средний возраст = 45,8 года, 88% женщин) (Johanson et al 2005a). У пациентов с lubiprostone наблюдалось значительное улучшение частоты недельных изменений кишечника (5,89 против 3,99, p <0,0001). Как и в ранее описанных исследованиях, пациенты на lubiprostone сообщили об улучшении субъективных показателей запора, а у более пациентов в SBB в течение первых 24 часов в группе lubiprostone, чем в группе плацебо (61% против 31%, p <0,0001). Тошнота, головная боль и диарея снова являются наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами. Легкая и умеренная тошнота чаще встречалась в группе, получавшей лубипростон, чем в группе плацебо во втором исследовании (21% против 4,2%, значение р не сообщалось) (Johanson et al., 2005b). О серьезных побочных эффектах не сообщалось; 15 пациентов с lubiprostone отошли от второго исследования.

Потенциал для отскока запора, развивающегося после отмены препарата (после 4 недель лечения любипростоном), оценивали у 128 субъектов (средний возраст и пол не сообщается) с хроническим запором, как было определено ранее (Johanson et al 2004). Lubiprostone (24 мкг) вводили два раза в день в течение 4 недель после 2-недельного периода вымывания. Затем субъекты были рандомизированы, чтобы получить 3 дополнительных недели лубистрона или плацебо. Наблюдалось быстрое и устойчивое улучшение SBM, аналогичное тому, которое наблюдалось в других исследованиях (1,36 в неделю при исходных значениях против 6,25, 5,94 и 5,52 в неделях 1, 2 и 3. соответственно, p <0,0001 в течение всех недель). Через три недели после рандомизации до плацебо или продолжения лубистрона частота SBM снижалась в группе плацебо (3.04 против 5.59, p = 0.0464), но оставалась улучшенной по сравнению с исходным уровнем (3.04 против 1.36, p = 0.0223), утверждая, что против значительного отскока запор после удаление lubiprostone.

В трех больших исследованиях с открытой меткой исследовалась долгосрочная эффективность любистрона с использованием пятиточечных шкал как субъективная мера запора. Тяжесть запора, вздутие живота и брюшной дискомфорт периодически оценивали у 880 пациентов (308 пациентов были включены в одно 24-недельное исследование, в общей сложности 572 пациента были включены в два отдельных 48-недельных исследования) (Johanson et al 2006a). В течение всех пробных периодов наблюдалось статистически значимое улучшение всех симптомов (p <0,0001). Оценки тяжести запора улучшились во всех трех исследованиях в среднем на 26% на 4-6 неделе (n = 28), 29% на 24 неделе (n = 512) и 28% на неделе 48 (n = 281). Вздутие улучшилось в среднем на 18% на 4-6 неделе (n = 829) и 20% за 24 недели (n = 512) и 48 недель (n = 282). Брюшной дискомфорт улучшился в среднем на 15% на 1 неделю (n = 619), 18% - на 24 недели (n = 512) и 17% на 48 недель (n = 282).

Женщины в большинстве случаев участвовали в начальных испытаниях любипростона. Был проведен анализ подгрупп четырехнедельных контролируемых исследований для оценки эффективности у мужчин (Ueno et al 2006a). Объединенные данные позволили получить 27 пациентов, получавших плацебо, и 32 субъекта-любистрона. Мужские субъекты, принимающие lubiprostone, испытывали 5,69-6,05 SBM в неделю по сравнению с 2,55-3,23 в группе плацебо (p <0,0489 на 3-й неделе, p = 0,0503 на 4-й неделе). Эти показатели были выше по сравнению с женщинами в исследованиях (4,99-5,75 SBM / неделя). Пятьдесят процентов мужчин, принимавших lubiprostone, испытывали по крайней мере один побочный эффект по сравнению с 33,3% мужчин, принимавших плацебо (подробности побочных эффектов не сообщались).

Анализ клинических испытаний, проведенных до настоящего времени, дает представление о безопасности и эффективности любипростона у пожилых людей (определяется как> 65 лет). Объединенные данные из 3 ранее описанных 4-недельных контролируемых исследований дали 31 пожилых пациентов в группах плацебо и 26 пациентов в группах lubiprostone (Ueno et al., 2006b). Усовершенствования SBM в неделю в течение каждой из 4 недель варьировались от 4.6-5.4 в группе, обработанной lubiprostone, по сравнению с 1,29-2,27 для пациентов, получавших плацебо (p <0,0286). Сообщалось о меньшем количестве нежелательных явлений у лиц пожилого возраста, получавших любипростон по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (46% против 61%, значение р не сообщалось). В анализе подгрупп открытых тестов, объединенные данные дали 163 пожилых предмета (≥65 лет) и 715 не-пожилых людей (Ueno et al 2006c). Меньше пожилых пациентов сообщали о побочных эффектах при лечении любипростоном по сравнению с не-пожилыми людьми (74,2% против 80,1%, значение р не сообщалось). Наиболее распространенный побочный эффект, тошнота, был менее распространен среди пожилых пациентов, чем у молодых пациентов (17,8% против 29,4%, значение р не сообщалось). Таким образом, несмотря на меньшее количество пожилых пациентов, анализ объединенных данных показывает, что любипростон эффективен и безопасен при лечении запоров у пожилых людей.

Одно исследование 26 здоровых добровольцев было разработано специально для оценки безопасности и переносимости lubiprostone (Ueno, 2005). Субъекты в каждой группе получали либо плацебо, либо одну из трех доз лубистрона (72 мкг, 90 мкг или 108 мкг, разделенных на 3 суточных дозы). Субъектов тщательно контролировали в течение 7 дней без каких-либо изменений в электрокардиограммах, лабораторных испытаниях или жизненно важных признаках. Серьезных побочных эффектов не было. Два субъекта, которые вышли из исследования, добровольно сделали это и не имели побочных эффектов. Почти все нежелательные явления состояли из желудочно-кишечных симптомов, включая рвоту, тошноту и спазмы в животе. Как и ожидалось, испытуемые, получающие любипростон, испытывали больше диареи, чем при плацебо. Эффект, по-видимому, не зависит от дозы.

Объединенные данные из ранее упомянутых исследований, в том числе 258 пациентов из 2 ослепленных исследований и 858 пациентов из 3 открытых тестов, были рассмотрены на предмет изменения в электролитах сыворотки из-за lubiprostone (24 мкг) (Rivera et al., 2007). В слепых и открытых тестах 10,5% и 18,6% пациентов соответственно составляли 65 лет и более. Не наблюдалось изменений в электролитах, наблюдавшихся в течение периода лечения, который колебался от 12 до 48 недель.

Изменения ЭКГ из-за lubiprostone были оценены у 177 пациентов с хроническим запором и у 68 здоровых добровольцев-мужчин и женщин (возраст не сообщался) (Sprenger et al., 2007). ЭКГ до и после разовой дозы 24 мкг любипростона или супратерапевтическая доза 144 мкг не показали никаких изменений.

Мы не рекомендуем использовать lubiprostone во время беременности из-за отсутствия репродуктивных данных человека, и производители рекомендовали использовать lubiprostone во время беременности, только если преимущества значительно перевешивают потенциальные риски. Перед началом терапии тест на беременность следует проверять у всех женщин детородного возраста, не используя надежную форму контроля над рождаемостью. Учитывая имеющиеся ограниченные данные, мы также не рекомендуем использовать lubiprostone у женщин, которые кормят грудью.

Результаты первого исследования III фазы, оценивающего безопасность и эффективность lubiprostone у пациентов с IBS и запорами, были недавно опубликованы в абстрактной форме (Drossman et al., 2007). Ранее ранние исследования фазы II фазы определили, что 8 мкг lubiprostone дважды в день улучшают симптомы IBS (Johanson et al., 2006b). Однако размер выборки был довольно небольшим. В текущем исследовании 1171 взрослые, которым был поставлен диагноз IBS-C с использованием критериев Рима II, были рандомизированы для получения либо 12-недельного дважды в день лубистрона (8 мкг), либо плацебо. Большинство пациентов были женщинами (91,6%), и большинство из них были в возрасте от 18 до 65 лет (91,7%). Первичной переменной эффективности была глобальная оценка общего количества симптомов IBS, в то время как 7-балльная сбалансированная шкала была использована для оценки изменений отдельных симптомов. Пациенты, сообщившие об умеренном облегчении в течение 4 из 4 недель, или пациенты, сообщившие о значительном облегчении 2 из 4 недель, считались ежемесячными респондентами, и пациенты должны были быть ежемесячным ответчиком в течение как минимум 2 из 3 месяцев, чтобы получить квалификацию общий ответчик. Авторы сообщили, что пациенты, получающие любипростон, почти в два раза чаще, чем пациенты, получающие плацебо, для достижения общего ответа (17,9% против 10,1%, р = 0,001). Вторичные конечные точки, включая боль в животе, вздутие живота, напряжение, консистенцию стула и запор, были значительно улучшены в группе lubiprostone по сравнению с группой плацебо (p <0,05 для всех конечных точек). Любипростон обычно хорошо переносился. Наиболее распространенными побочными эффектами, связанными с лечением, были тошнота (8% против 4% в плацебо) и диарея (6% против 4% в плацебо). Следует отметить, что считается, что низкая скорость плацебо в этом исследовании обусловлена ​​более строгими стандартами для определения того, классифицируется ли пациент как ответчик. Кроме того, более низкая доза (8 мкг) была выбрана на основе предварительных исследований дозы и может отражать тот факт, что пациенты с IBS часто реагируют на лекарства в более низких дозах, чем другие пациенты. Дальнейшие испытания планируется оценить долгосрочные преимущества lubiprostone у пациентов с IBS и запор.

Запор является частым побочным эффектом применения опиоидов. Начались исследования по оценке эффективности и безопасности lubiprostone при опиоид-индуцированном запоре у людей, хотя данные пока недоступны. Однако Lubiprostone, по-видимому, улучшает опиоидный запор в модели мыши (Ueno et al., 2006d).

Хронический запор является широко распространенным расстройством, которое часто устойчиво к лечению изменениями образа жизни и внебиржевыми средствами. Варианты лечения с отпускаемыми по рецепту лекарствами ограничены, особенно учитывая недавний вывод тегасерода с рынка (Zelnorm 2007). Lubiprostone, новый класс лекарств, одобренный для лечения хронических запоров у мужчин и женщин (возраст 18 лет и старше), был одобрен FDA 31 января 2006 года и продан под торговым названием Amitiza®. Он доступен в желатиновой капсуле, и рекомендуемое дозирование составляет 24 мкг п.о. два раза в день. Ограничения по его использованию не установлены.

Lubiprostone выборочно стимулирует хлоридные каналы типа 2 в эпителиальных клетках, тем самым вызывая отток хлорида в просвет кишечника. Результирующая секреция жидкости в просвете желудочно-кишечного тракта обеспечивает болюсный эффект, который смягчает стул, увеличивает кишечный транзит и улучшает симптомы запора. Lubiprostone действует локально в кишечном тракте, быстро метаболизируется и имеет очень низкую системную биодоступность.

Доклинические исследования показали высокую специфичность препарата для каналов ClC-2. Исследования на животных показали, что lubiprostone значительно увеличивает объем тонкой кишечной жидкости, а также повышает концентрацию хлорида кишечной жидкости без изменения концентрации электролита в сыворотке. Двойные слепые, рандомизированные исследования на людях продемонстрировали, что любипростон ускоряет тонкий кишечник и транзит толстой кишки. Хорошо спроектированные клинические испытания и более крупные исследования с открытой этикеткой создали любипростон как безопасный и эффективный вариант лечения хронического запора, который обычно хорошо переносится. Будущие исследования будут определять его полезность при других функциональных расстройствах кишечника, особенно опиоид-индуцированных запорах и синдроме раздраженного кишечника с запорами.

Amitiza® Package Insert.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *