Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Опиоид-индуцированная дисфункция кишечника: распространенность, патофизиология и бремя

Opioid-induced bowel dysfunction: prevalence, pathophysiology and burden
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1974804/

Раскрытие информации Доктор Панчал является консультантом для GlaxoSmithKline Plc, Purdue Pharma LP и Endo Pharmaceuticals Inc.

В результате нежелательного действия опиоидов на желудочно-кишечный тракт пациенты, получающие опиоидные препараты для хронической боли, часто испытывают опиоидную дисфункцию кишечника (БД), наиболее распространенным и изнурительным симптомом которого является запор. Основываясь на клиническом опыте и всестороннем обзоре литературы MEDLINE, этот документ предоставляет врачу первичной медико-санитарной помощи обзор распространенности, патофизиологии и бремени БД. Пациенты с БДД страдают от широкого спектра симптомов, включая запор, снижение опорожнения желудка, спазмы в животе, спазм, вздутие живота, задержку переноса ГИ и образование твердых сухих стула. OBD может оказать серьезное негативное влияние на качество жизни (QoL) и ежедневные действия, которые пациенты чувствуют в состоянии выполнять. Для облегчения запоров, связанных с БД, пациенты часто используют хронически слабительные (связанные с риском) или изменяют / оставляют свои опиоидные препараты, потенциально жертвуя обезболиванием. Врачи должны иметь большую оценку распространенности, симптомов и бремени БДС. В свете серьезного негативного воздействия, которое БД может оказать на QoL, врачи должны поощрять диалог с пациентами для облегчения оптимального симптоматического управления состоянием. Существует настоятельная необходимость в новых методах лечения, которые действуют на основные механизмы БД.

Полный обзор литературы MEDLINE.

Следует более четко оценить распространенность и бремя / воздействие опиоидной дисфункции кишечника и необходимость эффективного лечения симптомов заболевания.

Учитывая негативное фундаментальное влияние боли на качество жизни (QoL), философия, лежащая в основе трехступенчатой ​​обезболивающей лестницы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), заключается в том, чтобы освободить пациентов от боли (1). Эта сострадательная позиция поддерживает агрессивный подход к управлению болью, причем прогрессивно более сильные анальгетики рекомендуются до тех пор, пока не будет достигнута помощь.

Поскольку многие пациенты с раком страдают от средней и сильной боли, опиоиды являются основой аналгетической терапии для лечения этой популяции (2). Опиоидные анальгетики также используются для лечения хронической боли, не связанной с раком, в том числе с мышечно-скелетной и нейропатической болью (3). Несмотря на недостаточность исследований хорошего качества в отношении рисков и преимуществ длительного применения опиоидов при хронической не раковой боли, их эффективность сама по себе признана у этих пациентов (4).

Обследования лечения боли, связанные с раком или не связанные с ним, выявили значительные различия в использовании опиоидов в разных странах (5, 6). Независимо от этих изменений, большое количество пациентов в настоящее время получают опиоидную терапию при хронической боли. По оценкам, в 2005 году для опиоидов было написано 365 миллионов рецептов [235 миллионов рецептов в США (7), 66 миллионов в ЕС и 64 миллиона в остальном мире (8)]. Значительная часть этих рецептов была связана с хронической болью: в США 20% рецептов предназначались для опиоидной терапии продолжительностью более 30 дней (7).

Недавно была проведена крупномасштабная компьютерная телефонная съемка для изучения распространенности, тяжести, лечения и воздействия хронической боли (6). Исследование, проведенное в 15 европейских странах и Израиле, показало, что хроническая боль средней и сильной интенсивности наблюдается у 19% взрослых, что серьезно влияет на качество их социальной и трудовой жизни. Примерно 60% пациентов, сообщивших об умеренной и сильной боли, столкнулись с проблемой в течение 2-15 лет, а 70% находились под присмотром своих семейных врачей / врачей общей практики для лечения боли. Более половины (52%) пациентов, страдающих хронической болью, принимали какую-то форму анальгетика по рецепту, наиболее распространенным классом которого были нестероидные противовоспалительные препараты (44% пациентов); сильные опиоиды использовались 5% из 46 394 пациентов, обследованных (6).

Целью паллиативной помощи является улучшение QoL пациентов (и их семей), которые сталкиваются с опасными для жизни заболеваниями. В дополнение к оказанию духовной и психосоциальной поддержки пациентам следует предлагать эффективный симптом и облегчение боли (1). Поэтому использование опиоидных анальгетиков неудивительно очень распространено в обстановке паллиативной помощи. Например, в США опиоидные болеутоляющие препараты используются в терминальной фазе ухода более чем для 50% больных раком (9).

В то время как опиоиды являются золотым стандартом для лечения боли, когда анальгетики, такие как ацетаминофен и аспирин, не обеспечивают адекватного контроля (1), неблагоприятные эффекты нарушают их терапевтический потенциал. Желудочно-кишечный тракт (GI) является значительным участком побочных эффектов, связанных с опиоидами, из-за присутствия опиоидных рецепторов, активация которых экзогенными опиоидами, в частности, нарушает подвижность и секрецию GI, тем самым препятствуя нормальной функции кишечника (10). Это действие обычно вызывает назойливые побочные эффекты GI, наиболее распространенным из которых является запор; другие включают уменьшенное опорожнение желудка (приводящее к желудочно-пищеводному рефлюксу / изжоге), спазмы в животе, спазм, вздутие живота, задержку переноса ГИ и образование твердых сухих стульев. В свою очередь, это может вызвать напряженное, болезненное дезертирство, неполную эвакуацию и ощущение аноректальной непроходимости кишечника (10-13). Считается также, что действие опиоидов на желудочно-кишечный тракт способствует тошноте и рвоте (14). Однако, в отличие от тошноты и рвоты, пациенты редко развивают толерантность к побочным эффектам опиоидов, связанным с запорами (13,15). В дополнение к эффектам GI, длительная опиоидная терапия может приводить к клеточным и внутриклеточным изменениям, что может способствовать фармакологической толерантности к опиоиду и / или повышенной чувствительности к боли (проявляется как очевидная толерантность к опиоиду), что приводит к необходимости эскалации дозы. Длительное опиоидное лечение может также приводить к гормональным изменениям, таким как снижение уровня тестостерона и эстрогена, и может даже изменять иммунную функцию (16).

Созвездие GI признаков и симптомов, связанных с опиоидами, называется дисфункцией кишечника под влиянием опиоида (OBD) (13,17). OBD, наиболее распространенный и часто самый изнурительный симптом которого является запор, может оказать значительное неблагоприятное воздействие на пациентов, принимающих опиоиды (13,15). В настоящем документе будет представлен обзор патогенеза и бремени БД и будет обобщен текущие стратегии управления.

Чтобы понять основы БД, необходимо рассмотреть физиологию тракта GI и роль эндогенной опиоидной системы в пищевом канале. Тракт ГИ иннервируется энтеральной нервной системой, состоящей из миемического сплетения, расположенного между круглыми и продольными гладкомышечными слоями кишечника и подслизистым сплетением, расположенным в подслизистой оболочке (10, 18). Энтерогенные нейроны также синтезируют опиоидные пептиды и их передатчики.

Met-энкефалин, лей-энкефалин, β-эндорфин и динорфин являются примерами эндогенных опиоидов, присутствующих в тракте GI, где они локализованы как для нейронов, так и для эндокринных клеток слизистой оболочки (10). Исследования на животных и людях показывают, что эндогенные опиоиды ингибируют активность кишечных нервов и ингибируют как двигательную, так и секреторную активность (10,11). Поэтому эндогенные опиоиды в тракте GI, по-видимому, функционируют для координации сократительного процесса в нормальных условиях и, при необходимости, подавляют подвижность кишечника (например, во время воспаления, стресса и травмы) (10,19).

Методы квантования иммуноцитохимии и мРНК идентифицировали рецепторы, которые опосредуют эффекты как эндогенных, так и экзогенных опиоидов на функцию кишечника (10,18). Три основных и отдельных класса опиоидных рецепторов расположены в кишечной нервной системе: дельта, каппа и му (20,21). Из этих трех рецепторных классов энтеральный муопиоидный рецептор, по-видимому, является главным медиатором эффектов опиоидного агониста на тракте GI (20,22). Когда опиоидные агонисты связываются с этими рецепторами, высвобождение возбуждающих и ингибирующих нейротрансмиттеров ингибируется. Это прерывает скоординированные ритмические сокращения, необходимые для моторики кишечника, и уменьшает выделения слизистых (23, 24). Введение экзогенных опиоидов может вызвать БД путем уменьшения перистальтики (11), которая в сочетании с уменьшенными выделениями в кишечнике и повышенной реабсорбцией жидкости из кишечника (так как стул остается в просвете кишечника в течение длительного времени) приводит к образованию сухих , жесткие стулья, которые трудно пройти.

Бремя БД зависит от его распространенности, а также от ее негативного воздействия на здоровье QoL, связанного со здоровьем. Хотя существование OBD неоспоримо, его более широкое воздействие, вероятно, недооценивается специалистами здравоохранения (25), особенно потому, что большинство симптомов БД сохраняются до тех пор, пока опиоидная терапия вводится. Физические последствия запоров, некоторые из которых могут иногда быть опасными для жизни, также требуют рассмотрения при оценке бремени БДС. Геморрой, дивертикулярная болезнь и фекальная импотенция способствуют бремене состояния и часто требуют лечения (26).

Запор является наиболее распространенным и часто наиболее изнурительным побочным эффектом, связанным с опиоидной терапией для лечения хронической боли (13,15). Возможно, из-за этого оценки распространенности БД во многом основаны на частоте этого первичного симптома (13). Чтобы оценить истинную распространенность БДС, очевидно, что необходимы широкомасштабные проспективные исследования, в которых используется стандартизированное определение состояния, которое охватывает все симптомы БДС.

Оценки частоты запора варьируют от 15 до 90% у пациентов, получавших опиоиды для лечения не раковых болей (12,3,27). Метаанализ доступных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований без раковых пациентов, получавших опиоиды при умеренной и сильной боли, показал, что примерно у 80% пациентов наблюдалось по крайней мере одно неблагоприятное событие с запором (41%) и тошнотой (32 %) являются наиболее распространенными побочными эффектами, связанными с опиоидами (3). Однако, согласно систематическому обзору 34 рандомизированных контролируемых исследований пероральных опиоидов, 15% пациентов сообщили о запорах (12). Различие между этими двумя анализами можно отнести к исключению испытаний «слабых» опиоидов, таких как кодеин и трамадол, в первом исследовании и включении в него сравнительных испытаний. Более высокий уровень запора (90%) был зарегистрирован в многоцентровом международном исследовании с открытой меткой, сравнивающем эффективность и переносимость трансдермального фентанила и перорального морфина с пролонгированным высвобождением у 256 пациентов в возрасте 26-82 лет с хронической не раковой болью (27).

Особенно сложно получить точные оценки распространенности запора, вызванного опиоидной терапией у больных раком, из-за многочисленных других факторов, которые также могут вызывать состояние. К ним относятся физиологические причины, такие как дегидратация, нарушения обмена веществ, такие как гиперкалиемия, механические причины, такие как опухоль и психологические факторы. Однако ясно, что у пациентов с раком наблюдаются запоры, связанные с употреблением опиоидов, и что существующие заболевания, связанные с запорами, могут усугубляться опиоидной терапией (13,28).

Распространенность симптомов БД, включая запор, оценивалась у 593 больных раком, получавших лечение в соответствии с рекомендациями ВОЗ (29). Запор был одним из наиболее частых побочных эффектов лечения опиоидами, наблюдаемым у 23% пациентов. Другая серия исследований, проведенных в большом американском хосписе, показала, что у 40-63% пациентов с раком был вызванный опиоидом запор (25). Более высокий показатель (63%) был получен из ретроспективных отчетов пациентов; более низкая скорость соответствовала данным, полученным в результате аудита диаграммы (40%).

Большая часть этих широких вариаций частоты опиоидных запоров может быть отнесена к конструкции исследования и гетерогенности популяции. Исследовательские популяции варьируются в зависимости от возраста, пола и лежащей в основе патологии. Выбор опиоида, пути введения, дозы и продолжительности лечения все вносят вклад в изменение частоты побочных эффектов. Субъективность вводит дополнительные вариации: восприятие людей запора различается, как и их подход к управлению симптомами. Основополагающая причина, по которой сообщаемые показатели запора сильно различаются, заключается в том, что ни одно определение запора не применяется повсеместно. В то время как многие протоколы исследований по соображениям удобства и последовательности определяют запор как менее трех дефекаций в неделю, были предприняты попытки уточнить определение, взяв более комплексный подход. Например, диагностические критерии для лечения запоров в Риме не только охватывают частоту движения кишечника, но также фиксируют дискомфорт, связанный с запором (таблица 1) (30). Это более полное определение в идеале должно стать основой любого инструмента, используемого для оценки запора, связанного с БД.

Рим II и III критерии хронического запора (30)

Напряжение в> 25% движений кишечника

Жесткий или кусковой стул в> 25% движений кишечника

Ощущение неполной эвакуации в> 25% движений кишечника

Ощущение аноректальной обструкции / блокады в> 25% движений кишечника

Ручные маневры для облегчения> 25% движений кишечника (цифровая диссипация)

<3 испражнения в неделю

Свободного стула нет, и критерии синдрома раздраженного кишечника не выполняются

Напряжение во время ≥ 25% дефекации

Кусковой или твердый стул в ≥ 25% дефекации

Ощущение неполной эвакуации при ≥ 25% дефекации

Ощущение аноректальной обструкции / блокировки для ≥ 25% дефекации

Ручные маневры для облегчения ≥ 25% дефекации (цифровые манипуляции, поддержка тазового дна)

<3 эвакуации в неделю

Свободные табуреты редко присутствуют без использования слабительных средств

Недостаточные критерии синдрома раздраженного кишечника

Критерии, выполненные в течение последних 3 месяцев, и начало симптомов ≥ 6 месяцев до постановки диагноза

Доказательства показывают, что долгосрочное использование опиоидов для хронической боли может привести к улучшению QoL пациентов (28,31). Однако побочные эффекты опиоидной терапии, например, запор, вероятно, ограничит это преимущество (9). Иллюстрируя этот момент, одно из опросов показало, что большинство пациентов с раком оценивают запор как еще более распространенный источник страдания, чем боль, которую они страдают (32). Также было высказано предположение, что некоторые пациенты, получающие лечение опиоидов в течение длительного времени, скорее переносят свою боль, чем могут появиться опиоиды запоров (9).

Были предприняты попытки количественно оценить влияние БД на связанный со здоровьем QoL (33,34). Отчеты пациентов о опиоидных исследованиях Bothersome Effects — веб-опрос 161 пациентов с хронической болью в США, принимавших пероральные опиоиды и обычно использующие слабительные средства, были проведены для характеристики распространенности, частоты и тяжести симптомов БДС и их влияние на QoL и повседневную жизнь (ADL). Участникам было предложено определить какие-либо побочные эффекты GI, которые они испытали во время лечения опиоидами, и оценить влияние каждого симптома на QoL и ADL по пятибалльной шкале. Наиболее частым побочным эффектом был запор: 85-95% и 74-92% из этих запорных пациентов сообщали о некоторой степени отрицательного воздействия на QoL и ADL соответственно (35). Сообщается, что симптомы OBD, отличные от запора, такие как деформирование, неполная эвакуация и изжога, оказывают значительное отрицательное влияние на QoL и ADL (36).

Результаты проведенного в 2004 году Национального обследования состояния здоровья и хорошего самочувствия (большое международное обследование, в котором зафиксирована информация о том, как пациенты используют медицинские услуги), были использованы для оценки воздействия опиоидных запор на использование ресурсов здравоохранения, производительность труда и ухудшение деятельности в выборке из 2420 пациентов, которые принимали опиоиды в течение 6 месяцев для хронической боли (37). По сравнению с пациентами, не страдающими запорами, пациенты с опиоидами, страдающие запорами, чаще посещают врачей, промахивают, чувствуют, что их работа на работе была нарушена, а симптомы ухудшали их способность выполнять повседневную деятельность (37).

В конечном счете, OBD может повлиять на использование опиоидных препаратов. Пациенты могут прекратить опиоидную терапию из-за симптомов БДС (3,17,38), которые могут создавать проблемы в достижении целей боли.

Для пациентов доступны два инструментария, посвященных запорам: оценка воздействия и тяжести состояния: оценка пациентами качества жизни запора (PAC-QOL) и анкетирование пациентов с запаздыванием (PAC-SYM). Инструмент PAC-QOL был разработан для удовлетворения потребности в стандартизированной оценке результатов лечения пациентов с целью оценки бремени запора на ежедневное функционирование и благосостояние пациентов с течением времени, в то время как инструмент PAC-SYM используется для оценки симптомов и тяжесть запора. Показано, что инструменты PAC-QOL и PAC-SYM являются надежными, достоверными и отзывчивыми показателями запора и опиоидных запоров соответственно (39,40). Использование этих кратких и простых в применении вопросников может помочь охарактеризовать объем и бремя БД и тем самым способствовать более активному подходу к лечению этого состояния.

После обнаружения OBD необходимо предпринять шаги для управления состоянием; однако в настоящее время нет подробных и широко принятых руководящих принципов для управления БДС. Хорошо известным источником руководства является Европейская ассоциация исследовательской сети по паллиативной помощи (СЕАП), опубликовавшая рекомендации по лечению неблагоприятных эффектов, связанных с опиоидами (41, 42).

СЕАП рекомендует следующие стратегии для лечения общих побочных эффектов, связанных с пероральным морфином: снижение дозы опиоидов, вращение опиоидов, изменение пути введения и симптоматическое управление (41). К сожалению, каждая из этих стратегий, по-видимому, имеет ограниченную пользу для большинства пациентов с БД. Очевидным недостатком снижения дозы опиоидов является то, что обезболивание может быть нарушено. Хотя есть много анекдотических и наблюдательных данных для поддержки переключения опиоидов в случае недостаточной боли и / или невыносимых побочных эффектов, отсутствует рандомизированное исследование, чтобы оправдать этот подход для снижения БД (43). Аналогичным образом, хотя есть некоторые данные о том, что трансдермальное введение опиатов, таких как фентанил, вызывает меньше запоров и связано с лучшим QoL, чем пероральный морфин (27), существуют также противоречивые данные (44).

Решение об отдельных симптомах БД (например, тошнота, рвота, рефлюкс в желудке и связанные с запорами симптомы) в настоящее время является наиболее жизнеспособным вариантом для облегчения состояния. Понимание механизмов, которые вызывают симптомы БД, должно определять выбор лечения (45).

Тошнота и рвота, связанные с использованием опиоидов, встречаются примерно у 25% пациентов и, как правило, со временем разрешаются. Пациенты, у которых развивается стойкая, значительная тошнота / рвота или не удовлетворены подходом к ожиданию симптомов, вероятно, будут полезны при борьбе с рвотным действием прокинетического агента, такого как метоклопрамид, антагонисты допамина или антагонист серотонина (45). Для лечения гастроэзофагеального рефлюкса, связанного с БД, внебиржевые антацидные и / или альгинатные препараты могут обеспечить эффективное облегчение симптомов у многих пациентов. Низкодозные антагонисты Н2-рецептора гистамина также могут оказывать эффективное симптоматическое облегчение, особенно у пациентов с более мягкими симптомами. Если эти шаги не обеспечивают адекватного облегчения, могут быть рассмотрены ингибиторы протонного насоса. Они являются агентами выбора для подавления производства желудочной кислоты и стали основой терапии связанных с кислотой заболеваний в целом (46), хотя их полезность в популяции БД еще не подтверждена.

Нынешние нефармакологические стратегии для запоров, связанных с БД, включают в себя такие вмешательства, как увеличение потребления клетчатки и жидкости, поощрение подвижности и передвижения, а также ежедневное ежедневное движение кишечника (13,45). Однако часто необходимы фармакологические подходы. Слабительные средства чаще всего используются для стимуляции дефекации у пациентов с опиоидным запором. Несмотря на богатство слабительных средств, доступных для лечения запоров, приблизительно 54% ​​пациентов, получавших БДС, не достигают «желаемого результата» с помощью лекарств даже в половине случаев (13). Возможно, эта ограниченная эффективность не должна удивлять в контексте отсутствия лечения, специально предназначенного для лечения БД. Доступные слабительные не предназначены для основной причины БД; кроме того, они непредсказуемы, имеют потенциал для чрезмерного использования и зависимости (как психологического, так и физического) и связаны с рядом побочных эффектов (см. таблицу 2) (13,36,47).

Общие слабительные и побочные эффекты (13)

На практике умягчители стула, такие как докузат натрия, обычно вводят пациентам с БД; они также предписаны профилактически пациентам по опиоидным режимам. Такие агенты, как правило, очень хорошо переносятся, но редко достигают облегчения опиоидного запора при использовании в одиночку. Поэтому одним из наиболее распространенных режимов лечения является смягчающее средство для стимуляции стула плюс стимуляторное слабительное (например, сена) (13). Пациентам, которые плохо реагируют на этот режим, часто предлагаются мягкий осмотический агент, смазка или слабительное слабительное. Маслообразующие слабительные средства следует рекомендовать с осторожностью из-за риска усугубления запора, приводящего к обструкции кишечника, если не будет обеспечено надлежащее потребление жидкости. Таким образом, агенты, формирующие объем, относительно противопоказаны пациентам с раком, а пожилые пациенты принимают опиоиды для контроля боли.

Запор является признанным побочным эффектом применения опиоидов; однако его воздействие и более широкое состояние БД были недооценены и недооценены специалистами здравоохранения (25,38). В свете этого необходимы дополнительные исследования, специально предназначенные для оценки распространенности и бремени БДС.

Пациенты с БДС страдают от широкого спектра симптомов, которые, в свою очередь, могут оказывать серьезное вредное воздействие на QoL и ежедневные действия, которые пациенты чувствуют в состоянии выполнять (36). Чтобы облегчить наиболее распространенный и изнурительный OBD-симптом, запор, пациенты хронически используют слабительные (что связано с рисками) или изменяют / оставляют свои опиоидные препараты, что потенциально жертвует обезболивающей эффективностью (9,38). Таким образом, бремя OBD связано не только с прямым воздействием на QoL и ресурсами здравоохранения многих его симптомов, но также и с побочными эффектами лечения, принимаемых для облегчения состояния. Врач первичной медико-санитарной помощи обязан регулярно проверять потребности пациентов в болевых приемах и поощрять диалог о побочных эффектах. Хотя симптоматическое управление может обеспечить облегчение для некоторых пациентов, очевидно, что необходимы новые методы лечения, которые действуют на основные механизмы БД. Агенты, которые конкретно нацелены на основную причину БД, в настоящее время находятся на стадии расследования. Доступность этих агентов для исследования может предоставить дополнительные варианты лечения для врачей, а пациенты, не нуждающиеся в БД.

Редакционная помощь была предоставлена ​​Эми Джексоном, MPhil во время подготовки этой рукописи; эта помощь была оказана финансово GlaxoSmithKline.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *